多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病,可引起各种症状,包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、抑郁、协调与讲话困难、严重疲劳、认知障碍、平衡障碍、发热和疼痛等,严重的可以导致活动性障碍和残疾。MS的平均发病年龄一般在20~40岁,女性约是男性的2倍。MS的病因不清,目前尚无有效的治疗办法。近年来,多发性硬化在病因学、发病机制、个体化治疗、口服生物制剂治疗等方面的研究取得了丰富的成果,总结如下。
 
病因学依然难以确定
 
       虽然尖端基因技术为探索疾病的复杂遗传机制提供了条件,但是MS统一的病因学依然难以确定,因此还需要拓展相关的研究领域。
 
       一直以来,许多学者认为MS是由遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用所致,但遗传因素的作用在很大程度上依赖于流行病学以及近年来在基因组领域的相关研究。而且,MS的遗传学和表观遗传学的高分辨分析有待于最尖端基因技术的参与,这种先进技术为探索疾病的复杂遗传机制提供了条件。
 
       Baranzini及其同事检测了单卵双生子的全部基因组序列及导致其发病不同步现象的后天因素和外在因素。尽管筛查了3800万多态性基因和CD4+T细胞大量的甲基化位点,仍未能确定出任何一项遗传因素、后天因素或转录本差异可用于解释在单卵双生子之间MS发病的不同步性。
 
       但是,MS统一的病因学依然难以确定。因此,今后还需要拓展相关的研究领域,以探索MS的病因,这将有助于制定针对病因治疗的策略。
 
病变所累及组织更宽泛
 
       视网膜内层可能包含较先前认为的更多的炎症细胞及胶质增生。这项发现的意义不仅局限于对MS发病机制的理解,而且提示OCT可有效检测轴索丢失程度。
 
       2010年,有研究证据表明,利用光学相干断层成像技术(optical coherence tomography,OCT)能够监测轴索动态丢失。
 
       Green及其同事发现,MS患者的视网膜病变罹患率显著增高。他们对82例MS患者的尸检研究发现,其眼部组织中的视网膜萎缩、神经节细胞丢失和血管周围神经胶质增生及炎症现象普遍存在,这意味着MS病变所累及的组织比以前所认识到的更宽泛。
 
       饶有趣味的是,在视网膜的炎症反应病灶遍布时,髓鞘却并非如此,甚至当MS进展至晚期阶段时,如大脑和脊髓的MRI检查显示钆增强的活动病灶等其他急性标志物仍很罕见。因此,视网膜内层可能包含较先前认为的更多的炎症细胞及胶质增生。
 
       这项发现的意义不仅在于对MS发病机制的深入理解,而且提示OCT可有效检测轴索丢失的程度。
 
个体化治疗任重而道远
 
       近年来,虽然二线治疗药物,得到了临床的认可,但仍有严重不良事件的发生。因此,我们必须寻找新的生物标记物,以期更好地进行MS个体化治疗。
 
       MS现有注射用生物治疗药物总体上是安全的,但有时治疗无效且操作不便。近年来,二线治疗药物,如那他珠单抗(Natalizumab)虽然得到了临床医生的认可,但仍有严重不良事件的发生。
 
       针对这些问题,目前尚无生物标记物检测用于指导治疗方法的选择。大多数情况下,临床医生都是根据个人经验来选择治疗方法,同时再根据相关领域的研究进展对其疗法进行相应调整。
 
       Axtell及其同事报道,若辅助T淋巴细胞-17亚型占据优势,则在某些程度上对干扰素-β反应欠佳。他们的研究表明,在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的动物模型中,干扰素-β可非常有效地减少辅助T细胞-1亚型所致的疾病显型,但不能有效减少辅助T细胞-17亚型所致的疾病显型。
 
       由此可见,对于临床考虑应用干扰素-β治疗的MS患者,可通过其血清学检测分析相关的细胞因子,可有助于判断不同类型的MS患者是否适合应用干扰素-β。上述研究也进一步支持MS具有免疫异质性的观点。这些结果促使我们致力于寻找新的生物标记物,以期更好地进行MS个体化治疗。
 
口服生物制剂应用更广泛
 
       目前,口服生物制剂在临床上的应用逐渐广泛,为MS患者带来了更多的希望。
 
       近年来,随着临床研究的深入,多发性硬化的治疗也有了更多的选择。目前,口服生物制剂在临床上的应用逐渐广泛,为MS患者带来了更多的希望。
 
(1)在注射剂型干扰素-β-1b开始用于免疫调节治疗MS 17年后,2009年美国FDA批准了首个能够减少MS复发率的口服药物——芬戈莫德(Fingolimod)胶囊(剂量为0.5 mg),从而开启了生物制剂治疗MS更为广泛的应用领域。一项为期2年的Ⅲ期临床研究报道了口服克拉屈滨(cladribine)的治疗结果,其中半数以上的受试者复发率减少,并由MRI证实病灶活动性得到显著的改善。
 
然而,FDA同时提醒临床医生注意以下几点:一是应在患者刚开始使用此药物时即对其心率进行监测,以防止心率降低现象发生;二是芬戈莫德也存在增加感染的风险;三是已有报告显示使用该药物的患者中曾出现严重的眼部病变(黄斑水肿),FDA建议对该药物进行眼科评价。其他临床试验中报告的常见不良反应还包括头痛、流感、腹泻、背痛、肝酶升高和咳嗽。
 
(2)克拉屈滨作为另外一个口服制剂,用于治疗复发-好转型MS。目前,正在欧洲进行一项名为CLARITYa的临床实验,这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。克拉屈滨的长期安全性将在更广泛的临床应用中得到验证。
 
(3)2010年,一种新型的钾通道拮抗剂——氨吡啶缓释片(Fampridine-PR)也被用于治疗MS。这种药物能通过阻滞无髓鞘神经轴突暴露的钾通道而恢复神经传导功能,能以浓度依赖方式增加Ⅰ型星形细胞、神经元和骨骼肌胞质中游离钙的浓度,并使钙进入星形细胞及肌肉细胞的量增高7倍。目前,其已在欧洲地区进入临床应用,其治疗目标是改善共济失调患者的步行速度。
 
       现有的临床研究结果均显示,采用这种缓释制剂治疗的两组患者当中,34.8%和42.9%的患者的行走速度得到持续改善,速度分别加快25.2%和24.7%,而两个安慰剂对照组在这方面得到改善的患者比例仅为8.3%和9.3%,速度仅增加了4.7%和7.7%。

               


拉莫三嗪治疗进展型MS受阻
 
       虽然拉莫三嗪对进展性MS患者的神经保护作用不尽人意,但此项研究在神经保护剂的研究和选择方面仍迈出了重要一步。
 
       目前,对于进展型MS的治疗仍有待进一步明确,其中神经变性在一定程度上抑制了炎症活动。Kapoor及其同事参与完成了针对MS患者的首次大规模神经保护实试验。他们测试了一种同时作为钠通道阻滞剂和抗惊厥剂的药物——拉莫三嗪,研究其抑制继发性MS脑容量丢失的效果。令人惊讶的是,应用拉莫三嗪治疗的患者较使用安慰剂者脑容量丢失更快,而且患者对拉莫三嗪不易耐受。
 
       此项实验提示了一个我们必须面对的困境:有时被检药物的神经保护作用与其免疫学作用相背离,尤其凸显了药物的不良反应问题。虽然它的结果不尽人意,但此项研究在神经保护剂的研究和选择方面仍迈出了重要一步。
 
       总之,虽然关于MS的最根本问题仍未解决,但随着基础和临床研究的不断推进,之前获得的成果将为最终破解MS诊治难题提供有力的支持。
 

来源:医师报

作者——河北省人民医院神经内科  吕佩源  陈慧芳