许璐、冯非儿(瓷娃娃罕见病翻译志愿者)/翻译


Natural History of Erythromelalgia

Presentation and Outcome in 168 Patients

Mark D. P. Davis, MB, MRCPI; W. Michael O’Fallon, PhD; Roy S.
Rogers III, MD; Thom W. Rooke, MD


【研究目的】对红斑性肢痛症患者的人口统计学特征、临床表现及结局进行描述。红斑性肢痛症是罕见且原因不明的临床综合征,其主要特点为肢端红、热、痛三联征。

【研究设计】回顾性病历复习及跟进调查

【研究环境】大型三级保健医疗中心

【研究对象】曾于1970-1994年间在Mayo Clinic、Rochester及Minn医院接受检查的红斑性肢痛症患者

【干预】对168名患者的病历进行分析,并取得除13人外所有患者的跟进调查数据,包括两份问卷调查的结果、存活患者的最新病历信息,以及死亡患者的死亡证明或报告。

【主要结局评判指标】存活率、发病率及生活质量。

【研究结果】所有患者均为白种人;122人(72.6%)为女性,46人(27.4%)为男性。目前患者平均年龄为55.8岁(年龄范围为5-91岁)。7人(4.2%)在儿童期即出现临床症状。6人(3.6%)的一级亲属中存在红斑性肢痛症患者。163人(97.0%)的症状为间歇性,5人(3.0%)为持续性。症状主要影响足部(148人,88.1%)和手部(43人,25.6%)。Kaplan-Meier生存曲线显示,与同龄同性别正常人相比,红斑性肢痛症患者生存率显著下降(P<0.001)。在平均8.7年(范围1.3-20年)的跟踪调查中,30人(31.9%)出现病情恶化,25人(26.6%)无变化,29人(30.9%)症状好转,10人(10.6%)症状完全消失。在标准健康状况问卷调查中,红斑性肢痛症患者在除一项指标以外的所有健康领域评分均显著低于美国正常人群。

【结论】红斑性肢痛症是一种可显著增加死亡率及发病率的临床综合征。


红斑性肢痛症(Erythromelalgia)是一种以红、热、痛三联征为特点的临床综合征,通常出现在肢体末端。术语‘Erythromelalgia’是由Mitchell1于1878年命名,源自‘erythros’(红)、‘melos’(末端)和‘algos’(痛)。该病亦存在其它命名方式2,3,如“erythermalgia”4及“erythralgia”。Babb等人5曾在1964年一篇对其所在医疗中心51名患者进行描述的文章中提出,骨髓增生性疾病(myeloproliferative
disease)发生率的增高可能与本病相关。

为了更好地了解红斑性肢痛症的人口特征、临床表现、治疗方法及预后,作者对曾于1970-1994年间在Mayo Clinic、Rochester及Minn医院接受检查的红斑性肢痛症患者进行了研究。这是目前为止对红斑性肢痛症患者临床表现的最大规模的回顾性研究。

我们为该病的自然史及患者生存质量评估提供了第一手资料,并证明了红斑性肢痛症是一种与显著升高的死亡率及发病率相关的临床综合征。

 

                                                                  被试、材料及方法


红斑性肢痛患者的选取

在1970-1994年Mayo Clinic医学中心的全部病历中找到271例红斑性肢痛症患者。红斑性肢痛症被定义为:具有无法解释的肢端红、热、痛症状,且病史可靠。患者对红、热、痛的主观感受在确诊时是必要的。由于该病的间歇发作特性,对一些患者而言无法测量其客观体征。共有168个病例满足筛选条件并纳入研究范围。


数据提取

对患者就诊时的病史、症状持续时间、相关疾病、症状特点、疾病分布、实验室结果及临床检查进行记录和比较。


跟进调查

作者对所有患者的情况均进行了跟进,并在必要时取得患者的死亡证明,或通过电话及邮件联系死者家属以确认患者的死亡原因。

每位健在的患者均由Mayo研究中心发放两份调查问卷(一份红斑性肢痛症调查问卷及一份健康状况调查问卷)。若患者在邮件联系两次以上后仍未回复,则进行电话联系。若患者拒绝填写问卷(共10人),则按照回复日期记为存活并以此作Kaplan- Meier生存曲线。若病人状况未被追踪,则对其两年内的最新病历进行复习。若该期间内无任何记录,则视作跟进失败,并将患者信息从Kaplan- Meier生存曲线数据中剔除。


红斑性肢痛症调查问卷

调查内容包括症状、同期其它疾病、生活质量及不同治疗方法的效果。


健康状况调查问卷

一般健康状况调查问卷(医疗效果调查短表36项[Medical Outcome Survey Short- Form
36-Items, SF-36])6随红斑性肢痛症调查问卷向患者一并发送。SF-36是一份自填标准量表,用于测量与健康状况相关的患者生存质量,不针对特定年龄、疾病、治疗及其它相关因素。它提供了将慢性病患者与全美多数人群比较的一般标准。全美人群正常标准由全国功能性健康状况调查结果估算而得,该调查为1990年进行的横断面研究,其中包括SF-36问卷。调查对象取自1989-1990间由民意调查中心(National Opinion Research
Center)进行的一般社会研究(General Social Survey)调查报告。该研究包括了在过去20年内对无组织的成年美国公民进行的年度调查,其中包括6项生理及精神健康评测指标。SF-36包含1个多项量表,测量下述8项健康指标:(1)生理功能,(2)生理健康状况导致的角色限制,(3)躯体疼痛,(4)一般健康状况,(5)活力状况(精神良好或疲惫),(6)社会功能,(7)情绪因素导致的角色限制,以及(8)精神健康状况(心理应激或心理状况良好)。该量表按照Likert 5分制(5-point Likert
scale)进行评分。

SF-36量表得分越高表示健康状况越良好。作者对患者得分与美国多数人群得分进行了比较。SF-36的有效性已被证实,已有至少260例临床试验应用该量表从病人视角评估了患者的一般健康状况。7


统计学分析

使用相应的统计学分析方法(例如:均值、中位数、标准误及标准差)对数据进行了分析。Kaplan-Meier生存曲线被用于估算患者自确诊后的生存率。使用了单样本时序检验(1-sample log rank
test)以比较患者生存率与同年龄段同性别正常人的期望生存率(使用1980年的Minnesota白种人参考值)。使用Cox比例风险模型(Cox proportional hazards
model)评估患者被确诊时的疾病特征对生存率的影响。P<0.05视作存在显著性差异。所有统计值以平均值±标准差的形式显示。


神经生理学及脉管系统研究

我们对患者脉管、外周神经生理及自主功能测试中出现异常的频率及类型进行了评估。评估结果将在另外一篇文章中详述8。简而言之,5名患者在症状发生前及发作时接受了详细的下肢脉管检查。54名患者接受了神经生理学测试,27名进行了自主反射筛查,2名接受了外周自发性体表电位记录。

                                                                         研究结果


患者的人口统计学特征

168名满足红斑性肢痛症诊断标准的患者在1970-1994年间接受了Mayo Clinic医院的诊疗;122人(72.6%)为女性,46人(27.4%)为男性。所有患者均为白种人。患者平均年龄为55.8±18.9岁,中值为60岁,年龄范围5-91岁,其中3名患者为11岁或以下。

15名患者来自Minnesota州的Olmsted郡,32名来自Minnesota的其它地区。由于作者未对红斑性肢痛症的其它可能表现进行筛查,不能确保对全部人口进行了有效评估,因而无法求得发病率。

6名患者(包括同一家庭的3名成员)存在患有红斑性肢痛症的一级亲属。在调查过程中,一级亲属患有该病的患者增至8名。


临床表现

截至患者就诊时,该病症状平均持续时间由小于1月至26年不等(均值47.6 ± 59个月,中位数24个月)。儿童期即表现出症状的患者共7名(4.2%)。163名患者症状呈间歇性(97.0%),5名呈持续性(3.0%)。足部受累者148名(88.1%),手部受累者43名(25.6%),腿部受累者23名(13.7%)。其它受累部位包括耳部(1人),颈部(1人),以及脸部(4人)。

症状持续期间,81名(48.2%)患者的将肢端感受描述为“发热”,110人
(65.5%)为“烧灼”,5人(3.0%)为“麻木”。症状可因升温(86人,51.2%)或运动(48人,28.6%)而加剧,42人(25.0%)在夜晚会加重。113人(67.3%)报告症状在冷浸或冰敷时可以缓解。

体检发现,111名(66.1%)患者的受累肢体存在异常,57人(33.9%)无异常。出现的异常包括皮肤发红(83人,49.4%)(图1)、手足紫绀(16人,9.5%)、溃疡(10人,6.0%)及皮肤网状纹(8人,4.8%)。未观察到坏疽现象。


伴随疾病

84名患者(50%)有吸烟史,23人(13.7%)有高血压病史,19人(11.3%)有高脂血症病史,4人(2.4%)有糖尿病史。15人(8.9%)有骨髓增生性疾病病史,其中9人患有真性红细胞增多症,4人患有原发性血小板增多症,2人患有慢性粒细胞白血病。

患者下肢.jpg

图1.红斑性肢痛症患者的下肢

实验室检查

研究检测了136名被试的红细胞沉降率,其中11人(8.1%)出现增高。111名被试的血清蛋白电泳结果中,4人(3.6%)出现异常。12名被试(7.1%)进行了皮肤活检,其结果各不相同,无特异性。

脉管检查及神经生理学检验结果将在另一篇文章中详述。简言之,症状持续期间对足趾的检测显示出平均11.6°C(P<0.001)的温度升高,激光流速由平均6.8 mL/min每100 g组织增加至76.5 mL/min每100 g组织(P<0.001)。症状持续期间,足部经皮血氧含量(transcutaneous
oximetry,TcPO2)基线值下降6.7 mm Hg(P = 0.03)。

54例肌电图记录中的21例存在异常,所有异常均满足轴突型神经病变的诊断标准。27例自主神经反射筛查中的17例以及1例外周自主神经表面电位测试结果显示严重的节后汗腺功能损伤;此外,17例自主神经反射筛查异常患者中的5名同时存在外周交感神经功能紊乱现象。


    跟进调查
人口统计资料
   
99名被试(58.9%)完成了红斑性肢痛症的调查问卷;98人完成了SF-36健康调查问卷。问卷平均完成时间为确诊之后的8.7年(范围从1.3-20年不等)。截至1996年,45名患者(26.8%)被确认死亡。11名(6.5%)未完成问卷的患者有足够的近期临床资料可供后续研究。13名患者(7.7%)的跟进数据无法取得。这些患者仅有一次就诊记录,在之后的跟进调查中无法取得联系。

死亡病例
    患者死亡原因见表1。患者的平均死亡时间为确诊后的6.3 ±
4.8年(变化范围0.44-18.84年)。获取了27人的死亡证明副本。3人在研究期间因病自杀,另有1名受到该病影响的患者亲属同样死于自杀。


                                                          Kaplan-Meier生存曲线


图2为红斑肢痛症患者的Kaplan-Meier生存曲线。单样本时序分析显示,与1980年明尼苏达州同年龄同性别白人相比,患者生存率明显降低。我们分别对初诊时性别、年龄、症状持续时间和抽烟四个因素进行分析,结果显示男女生存率无显著差异(P=0,12),老年人死亡率明显升高(P<0.001),年龄每增长一岁死亡率增长约4%(95%置信区间为1%-6%)。其余因素则无明显差异。

图2:红斑肢痛症患者生存曲线15年病程者生存率的95%置信区间为42.8,65.9



红斑肢痛症调查问卷


病情进展我们询问了患者继梅奥诊所初次就诊后病情进展情况。94人中的30人(31.9%)认为自己症状加重,25人(26.6%)认为无变化,29人(30.9%)症状有所缓解,10人(10.6%)症状完全消失。

   具体的说,25人(26.6%)病情发作“越发频繁”,8人(8.5%)“略频繁”,23人(24.5%)认为“变化不大”,10人(10.6%)发作次数“有所减少”,18人(19.1%)“明显减少”,而10人(10.6%)则“完全消失”

   在过去12个月中,96位患者中的82人(85.4%)病情曾反复,只有43人(43.4%)回答了有关年均发作次数的问题。人均每年发作72次,即每周1.38次
受累范围以下肢起病的63人(63.6%)中,9人(14.3%)症状扩展到四肢。而上肢起病的患者病情无类似变化。双侧肢体不对称发病的5人中,仅1人进展为双侧。

局部并发症87人回答了有关局部并发症的问题。19位患者(21.8%)因冰水浸泡导致了非特异性皮肤损害,包括感染(14人,16.1%),溃疡(11人,12.6%),坏疽(1人,1.1%)。无人截肢。   
功能缺损红斑肢痛症导致患者无法长距离行走(48人,50.0%)或长时间站立(47人,19.0%),部分人难以胜任工作(12人,12.5%)或无法开车(12人,12.5%),3人需用轮椅(3.1%),2人需长期卧床(2.1%) 
相关骨髓增殖性疾病153位患者中,2人(1.3%)在病程中新出现了骨髓增殖性疾病(分别为慢性粒细胞白血病和真性红细胞增多症)

疗效
接受调查的患者曾使用共84种药物及治疗方法,部分疗效见表2

                                               表2:99位红斑肢痛症患者常用药物及疗效

*数据来自红斑肢痛症调查问卷

TENS指经皮电神经刺激


                                                                          SF-36健康调查量表 
我们收到了98份健康调查量表,并将其与美国普通民众进行对比(表3)。结果显示,患者8项平均标准化得分均低于参考值。生理功能异常所占比例最大(22%),而心理健康和活力异常的比例最小(6%)。


                                                           表3:98位患者HSQ结果汇总

                                                                  

                                                                                         评论
  
   红斑肢痛症是一种罕见病,人们对其历史、最佳治疗及患者生存质量知之甚少,希望梅奥诊所所做的这份回顾性研究能够部分填补这一空白。有关此病鲜有大规模病案报道,最近有学者发表了40例红斑肢痛症综合前瞻性评估及文献综述。


  我们认为,对于红斑肢痛症这种罕见而难以确诊的疾病,三级转诊中心的回顾性研究有许多缺陷。首先,问卷调查容易出现回忆偏倚;其次,三级转诊中心就诊的患者通常病情较复杂,易出现入院率偏倚;第三,三级转诊中心患者往往处于病情终末阶段,统计可出现生存率偏倚。超过70位医生参与了这些患者的诊断,但很难精确估计具体人数,因为最终诊断往往是多专业及亚专业专家联合会诊的结果,其中包括内科、血管医学、皮肤科和神经科等。


  然而,描述性研究对于诸如此类罕见病非常必要,它可以提供比个案报道更多的信息。红斑肢痛症患者身体有多种异常(表3),生存率低于同年龄同性别人群(图2),甚至有3位患者将疾病列为其自杀的第二大原因(表1)。因此,深入了解红斑肢痛症至关重要,可以说疾病对患者是灾难性的。


  根据病史及异常体格检查、受累肢体温度升高可以做出红斑肢痛症的诊断。由于病情间歇,约1/3患者体格检查无异常,诊断仅能依靠病史。红斑肢痛症的定义为肢体红、热、痛三联征,其他作者曾提出附加诊断标准,但鉴于此次为现有资料的回顾性研究,未予使用。本文中erythromelalgia和erythermalgia词义对等,而未采纳Kurzrock和Cohen“成年发病的红斑肢痛症”和“早发红斑肢痛症”的分类,也未使用Drenth和Michiels依据阿司匹林疗效的分类方法。


  红斑肢痛症需要与反射性交感神经营养不良、血管舒缩功能障碍、手足发绀、脂性硬皮病等一系列疾病进行鉴别。很多初诊患者都有皮肤溃疡和非特异性皮损。肢体浸泡在冰水可导致慢性损伤,这些病人在疾病晚期局部可出现严重缺血。结果部分列出了患者的并存疾病。部分病人有吸烟史。报道称某些因素与红斑肢痛症相关,如药物(尼卡地平、维拉帕米、溴隐亭、培高利特、汞中毒等),风湿免疫病(系统性红斑狼疮、雷诺综合症),其他疾病(恶性贫血、ITP、遗传性感觉性神经病和血管炎),妊娠等。在其他两组病例报道中,分别有30人(59%)、9人(56%)有并存疾病。许多学者倾向于将这些患者归为“继发性红斑肢痛症”,但我们认为无法确定是否真正为继发,故未将此部分患者单独列出。


   有文献显示,骨髓增殖性疾病与红斑肢痛症密切相关。此项研究中,15人(8.9%)初诊时即患骨髓增殖性疾病,仅2人(1.3%)为病程中新发。这个数字低于其他病案报道(19.6%和25%)。骨髓增殖性疾病有很多个案,其发病可早于或晚于红斑肢痛症的诊断。
 
   皮肤活检并不能如先前报道发现血栓和内膜增生,因此我们认为活检无益于诊断。有关皮肤活检的文献少之又少,仅有个案和数案报道,或患者伴有其他特殊疾病,这些报道往往忽略阴性结果。由于伤口存在不愈合风险,患者很少进行病理检查,因此需要进一步研究以明确红斑肢痛症的病理改变。


有关红斑肢痛症的血管和神经生理学细节的发现将分别发表。发病时,患处血流和温度增加,氧含量却反常性减少。很多患者有远端小纤维神经病,皮肤交感神经往往受累,同时也常并存粗神经纤维病变。


 曾有关于遗传性原发红斑肢痛症家系的报道,5代中有29人罹患此病,为常染色体显性遗传。


 我们在大样本中报道了红斑肢痛症的预后,患者恶化、好转和维持的比例大致相同,有10%的患者经过约8.7年后痊愈。Kalgaard等也报道过此病预后,但将患者分组。Kaplan-Meier生存曲线显示患者生存率明显低于同年龄同性别人群(图2)。比较死因(表1),患者中因骨髓增殖性疾病、自杀及结缔组织病死亡者多于对照组。(95%置信区间)

    
没有适用于所有人的药物或治疗(表2)。阿司匹林并非如先前所报道疗效显著,几乎所有患者初诊前均使用过阿司匹林, 60%称其无效(数据未显示),此次调查也得到了类似的结论。其他的治疗方法和药物效果因人而异。受访患者共计使用84种疗法,表2仅列出了最常见的数种,部分患者症状可得到缓解。

 

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