北京大学第一医院儿科 张月华

      儿童交替性偏瘫(Alternating Hemiplegia of Childhood,AHC)由Verret和Steele于1971年首次描述,以后文献报道逐渐增多,但至今病因尚未完全明确。本病多数为散发病例,但国外有家系报道,呈常染色体显性遗传的特点。国内有兄弟同患或父女、母女同患本病的报道,支持本病可能与遗传因素有关。


[病因]

      2005年Jen等报道在1例5岁起病,表现有交替性偏瘫、发作性共济失调和癫痫的患儿,发现编码谷氨酸转运体EAAT1的基因SLC1A3有新生突变,家中正常对照均阴性。SLC2A1是葡萄糖转运子1缺陷综合征(GLUT1deficiency syndrome)的致病基因,2009年Rotstein报道了一例散发的AHC病例,无任何相关的家族病史,发现SLC2A1基因存在一个点突变。但是由于这例患者脑脊液葡萄糖水平稍低于正常值,具有Glut1的体征,并且其应用生酮饮食(患有葡萄糖转运子1缺陷综合征的病人这种疗法大多有效)治疗后,AHC的症状也得到缓解。因此作者定位到了SLC2A1基因,提示临床上同时有这种特征的AHC患者应进行SLC2A1基因突变分析。我们课题组已检查了15例AHC患儿禁食6小时后的脑脊液糖水平,并对脑脊液糖和同期血糖进行了比较,未发现这15例AHC患儿有脑脊液葡萄糖水平降低,至少可以说明葡萄糖转运子1缺陷不是导致AHC的主要原因。2012年9月,国际上多个儿童交替性偏瘫研究中心共同发现了AHC的致病基因是ATP1A3,该基因编码Na+/Ka+ ATP酶,ATP1A3基因突变,可导致Na+/Ka+ ATP酶活性降低,从而导致患儿出现AHC的临床表现。需要关注的是目前仅有74%的AHC患儿存在ATP1A3基因突变,还有24%的AHC患儿致病基因尚不明确。北京大学第一医院儿科张月华教授领导的研究小组,目前可为患儿及其父母免费检测ATP1A3基因突变,并为父母做遗传咨询。只有明确AHC的病因,才有可能进一步为研究本病的治疗方法提供途径。


 [临床表现]
      本病的起病年龄为新生儿期~幼儿期。国外Mikati报道的病例中最大起病年龄为54个月。国内张月华等报道的病例中最大起病年龄为55个月。
      本病的临床表现为眼球运动异常、肌张力不全、交替性偏瘫、发育迟缓、智力低下,植物神经症状、共济失调、构音障碍、舞蹈手足徐动、癫痫发作。诱发因素主要有情绪激动、疲乏、睡眠不足、发热等。根据Mikati等对44例AHC的临床观察,上述各种症状发生的频率如下:偏瘫发作100%,眼球运动异常(包括眼球斜视、凝视和眼震等)100%,肌张力不全95%,发育迟缓91%,植物神经症状(苍白、肢端发凉、潮红、瞳孔散大、多汗等)78%,共济失调68%,构音障碍65%,舞蹈手足徐动50%,癫痫发作19%。
      上述各种症状在病程中并非同时出现。根据国内、外的病例观察发现,阵发性眼球运动异常和阵发性肌张力不全多为首发症状,数月后才出现偏瘫发作。少数也可以偏瘫为首发症状。眼球运动异常和阵发性肌张力不全在此后的偏瘫发作之前仍常出现,持续时间为数秒至数小时,多持续数分钟。AHC患儿的偏瘫可突然或逐渐发生,偏瘫常左右双侧交替,或从一侧转移到对侧,少数在病程中可因一侧偏瘫未完全恢复而对侧又出现偏瘫,表现为双侧瘫。交替性偏瘫发作的频率各例差别很大,从每月1~2次至每天7~8次不等。偏瘫发作可持续数分钟、数小时或数日。大多数患儿偏瘫均在清醒时出现,睡眠特别是深睡后偏瘫消失。有的患儿即使是短暂的瞌睡,偏瘫也可消失,但长时间的苏醒后,偏瘫又可随之出现。以偏瘫为主的病程约持续1~5年,此期间病情进行性加重或波动,并出现精神运动发育倒退,患儿常从一次发作中没有完全恢复,又出现下一次发作。常出现固定的神经功能缺陷,包括痉挛性偏瘫、四肢瘫、肌张力低下性瘫痪等。在偏瘫发作间期,有的出现舞蹈手足徐动。肌张力不全、小脑性共济失调。肌张力不全可单独出现或出现在偏瘫发作时。少数可有癫痫发作,发作形式多为阵挛发作。
[诊断和鉴别诊断]
      由于本病的病因至今不明,尚缺乏特异性诊断指标。诊断标准根据1987年Aicardi提出的建议简化如下:①反复发作的程度不等的偏瘫,累及身体的任何一侧或双侧;②偏瘫发作间期或发作期常伴其他发作性症状,如肌张力不全、舞蹈手足徐动、眼球震颤、眼球运动异常及植物神经症状;③进行性智力障碍和神经功能缺陷;④Aicardi提出起病年龄应在18个月以内,现认为可在幼儿期起病。

      本病应与以下疾病进行鉴别:①癫痫:AHC出现偏瘫之前,表现为发作性眼球运动异常伴肌张力不全时易误诊为癫痫,偏瘫发作有时被误诊为Todd’s麻痹。EEG特别是发作时的VEEG对二者的鉴别很有帮助。②Moyamoya病:可有偏瘫发作,但其临床发作过程不同于AHC,神经影像学检查(MRI、MRA、DSA)有与临床体征相应的异常发现。③线粒体脑肌病:特别是MELAS(mitochondrial encephalopathy,lactic acidosis,and stroke-like episode syndrome)可有与AHC相似的交替性偏瘫,癫痫发作和进行性智力障碍,但MELAS患儿血乳酸、丙酮酸水平明显升高,肌活检可见破碎样红色肌纤维,MRI可见脑实质有异常信号有助鉴别。④偏瘫性偏头痛,罕有2岁前起病者,无进行性发育和智力障碍。


[治疗]

      本病目前尚无特效治疗方法,抗癫痫药物和抗偏头痛药物对AHC均无明显疗效。临床观察发现,氟桂利嗪(flunarizine)对78%的AHC患儿有效,可降低偏瘫发作频率、减轻发作严重程度和缩短持续时间(Mikati等,2000;Sasaki等,2001),该药是一种非选择性的电压依赖性钙通道阻断剂,其治疗AHC的机制尚不清楚,可能是通过阻断钙离子通道,防止血管痉挛,保护脑细胞免于缺氧。该药还有抗惊厥作用和预防偏头痛发作的作用。但对认知和语言发育的改善作用不明显。对于偏瘫发作只限于减缓作用,只有少数病例偏瘫发作可完全控制。氟桂利嗪的剂量为每天5~10mg。其他钙通道阻断剂对AHC无明显效果。有少数报道用醋氮酰胺(acetazolamide)治疗AHC有效,对于氟桂利嗪无效的患儿可尝试应用。避免诱发因素也很重要。


[预后]
      本病预后差,多数患儿智力运动发育落后,神经系统功能进行性恶化。