文章作者:天津医科大学总医院血液内科  王化泉

第55届美国血液学会(ASH)年会于12月7-10日在美国南部城市新奥尔良隆重召开。作者对本届大会上有关骨髓增生异常综合征(MDS)的研究进展做一简要介绍。

突变谱研究显预后价值

染色体异常和体细胞突变是 MDS 发病机制的重要因素。Hideki Makishima 等应用第二代测序技术对707例MDS和MDS相关性疾病进行系统研究。在205 例进行全外显子测序,包括低危 MDS 78 例、高危 MDS 42 例、MDS/ 骨髓增殖性疾病(MPN)48 例和继发性急性髓系白血病(sAML) 37 例。

在另502 例对全外显子测序分析得出的最常见 60 个基因进行深度第二代测序,包括低危 MDS 192例、 高 危 MDS 104 例、MDS/MPN 111 例 和 sAML 95 例,并与原发性急性髓细胞白血病(pAML,201 例)比较。研究累计发现199个基因的1117种体细胞突变。

常见的 88 个突变基因在 MDS+sAML 患者突变 388次(2.5/case), 在 MDS/MPN 患者 128 次(2.7/case),在 pAML患者398次(2.0/case)。患者平均突变数量随着疾病进展而增加,低危组为2.2次,高危组为2.8次,sAML 组为 3.4 次。

最常见30个基因突变在70% MDS患者至少出现 1 次,82%MDS/MPN患者存在突变;RTK、RAS、IDH 和 cohesin 突变在 sAML 患者常见,DNMT、TET2、ASXL基因突变在 MDS 患者多见。研究还发现 RNA 解旋酶家族和BRCC3通路基因突变。

克隆结构分析显示,TET2、DNMT3A、ASXL1 和 U2AF1 突变最可能代表始动事件。IDH、RTK和cohesin家族突变或提示继发事件。突变分析可提高形态学基础诊断的准确性。MDS相关疾病(MDS+sAML)和pAML基因突变模式完全不同,也提示这两种疾病的分子机制不同。RTK、IDH 和 NPM1 突变在pAML 常见,SF3B1 和 SRSF2 多见于MDS+sAML。

突变之间的联系:pAML患者RTK和DNMT突变常并存,一般不与RAS突变共同出现;MDS+sAML 患者 TET2 和 PRC2突变常并存,cohesin和RUNX1突变共同存在。且突变与预后密切相关:MDS 患者 TP53 突变预后差(HR=3.65),TCF4 突变预后更差(HR=7.98)。

 解读:研究显示第二代测序技术是 MDS 分子分析的有效工具。MDS 及相关疾病病理分子机制多有重合,与形态和临床一致,但突变模式存在明显不同。某些突变具有预后价值。


基因分析有助构建危险分层

Yasunobu Nagata 等 检 测 944例MDS患者的104个相关基因突变和缺失,应用611例患者结果建立预后模型,175例行验证。

结果显示,96个基因存在2764 单核苷酸变异和插入/缺失,47个基因被认为存在统计学意义上的突变。6个基因在>10%患者存在突变,即TET2、SF3B1、ASXL1、SRSF2、DNMT3A 和RUNX1。存在于 2%~10% 患者的突变包括 U2AF1、ZRSR2、STAG2、TP53、EZH2、CBL、JAK2、BCOR、IDH2、NRAS、MPL、NF1、ATM、IDH1、KRAS、PHF6、BRCC3、ETV6和LAMB4。

研究还发现,48.3% 患者存在肿瘤内部异质性,平均变异等位基因频度在主要靶基因变异很大,说明 MDS 克隆进展中常见突变也存在克隆等级;仅SF3B1突变是预后良好指标。研究对14个基因联合年龄、性别、外周血白细胞数量、血红蛋白、血小板数量、修订版国际预后评分系统(IPSS-R)染色体评分等通过Cox回归建立分子预后模型,将MDS 分为低危、中危、高危和极高危 4 个危险组,3 年生存率分别为 95.2%、69.3%、32.8% 和5.3%。可见基因突变和缺失状态对临床预后具独立评估意义。

解读:通过细胞遗传学、第二代测序技术和微阵列 - 比较基因组杂交技术研究 MDS 基因和分子谱,不仅对研究发病机制和克隆进展有意义,而且可建立临床预后模型并行危险分层。


吸烟可诱发基因谱异常

研究者纳入 151 例吸烟的MDS 患者,应用第二代靶向深度基因测序,包括 22 种最常见的基因突变。

结果显示,中位 MDS 诊断年龄 68 岁,42% 为女性,77%为原发性MDS(pMDS)。IPSS-低危、中危-1、中危-2和高危患者比例分别为 26%、44%、22% 和 7%。IPSS-R 极低危、低危、中危、高危和极高危患者分别占 10%、40%、19%、18% 和 13%。IPSS-R 染色体分为很好(<1%)、 好(60%)、中(14%)、差(12%)、很差(14%)。

中位生存时间为 42.6 个月。68% 患者至少存在 1 个突变,32% 有 1 个突变,22% 有 2 个突变,13% 有3 个以上的突变。常见突变包括TET2(19%)、SF3B1(15%)、ASXL1(14%)、DNMT3A(11%)和 U2AF1(10%);32% 有 甲基化相关基因突变,19% 有乙酰化相关基因突变,32% 有剪接相关基因突变。

吸烟者基因突变率更高(75% 与 52%,P=0.05),突变基因数量与吸烟数量相关(P=0.02)。多因素分析证实,吸烟是生存的危险因素(HR=1.63)。研究提示,吸烟可能导致 MDS一系列分子异常。


药物治疗方案与评估进展

Vorinostat 联合 Azacitidine 治疗 MDS

纳入39例MDS患者的临床研究对比 3 种方案获益。方案1:每日皮下注射 Azacitidine 55mg/m2、d1~7,口服 Vorinostat 200 mg、2 次 /d、d3~16;方案2:每日皮下注射 Azacitidine 75 mg/m2、d1~7,口服 Vorinostat 300 mg、2 次 /d、d3~9;方案3:每日皮下注射 Azacitidine 55 mg/m2、d1~7,口服 Vorinostat 300 mg、2 次 /d、d3~9。

结果显示,中位年龄为 67岁。IPSS 中危 -1 为 8 例,中危-2为12例,高危为12例,未分类为 7 例。可评价病例33 例,有效率为 70%;10 例CR,4 例 CRi,9 例 HI,5 例SD,5 例 NR。中位疗程为 6疗程。中位起效时间为2疗程,即 8 周。

方案 1、2、3 的有效率分别为 70%、73% 和 67%。中位疗效维持时间是 16 个月,方案 1、2、3 疗效维持时间分别为 9.5 个月、23 个月和 27 个月。中位总生存(OS)为 21.1个月,方案 1、2、3 的 OS 分别为 10.1 个月、37.4 个月和 19个月。

研究表明,Azacitidine 联合 Vorinostat 治 疗 MDS 患 者安全、有效,有效率高于单用Azacitidine,并且不良反应未明显增加。

ARRY-614治疗低危和中危 -1 MDS

研究显示,p38 和 Tie2 参与 MDS 的发病,而抑制 p38/Tie2 可以促进造血。ARRY-614 是 p38/Tie2 的抑制剂。一项关于ARRY-614治疗低危和中危-1 MDS的Ⅰ期临床试验纳入62例患者,其中IPSS低危16例,中危-1为46例。

中位年龄72岁。中位既往接受治疗方案数为3,5例为初治。既往治疗方案包括HMA(高三尖杉酯碱、米托葸醌、阿糖胞苷,85%)、促红细胞生成素(65%)和来那度胺(32%)。最大耐受剂量为800 mg/d。不良反应包括皮疹、恶心、房颤等。

目前可评价的54例患者中,22%有效;治疗时间≥16周的31例患者中,29%有效。HI-E、HI-P和HI-N 有效率分别为6%(3/49)、 21%(7/34)和31%(5/16)。12例血小板输注依赖的患者中,50%血小板输注有效,33%完全脱离血小板输注。

去甲基化治疗低危和中危 -1 MDS

一项研究应用去甲基化药物治疗低危和中危 -1 MDS 患者 423 例,其中 IPPP 低危为141 例、中危 -1 为 282 例。中位年龄为69岁。294例(69%)有染色体结果,63 例(15%)为治疗相关MDS。282例(67%)接受Azacitidine,87例(21%)接受 Decitabine,54 例(12%)两者联用。

结果显示,中位疗程为 6个,中位治疗时间为7个月。9%患者达 CR,3% 为 PR,1% 骨髓 CR,21% 血液学改善。停药原因包括原发耐药(47%)、继发耐药(33%)、不能耐受(3%)和其他原因(17%)。HMA 治疗失败后,81 例(19%)转化为 AML。剩余 302 例中,IPSS低危占22%,中危-1占53%,中危 -2 占 16%,高危占 9%。

R-IPSS 低危、极低危、中危、高危和极高危分别为 11%、29%、30%、20% 和 10%。MDGPSS低危、中危-1、中危-2和高危分别为 18%、35%、29%和18%。HMA治疗失败后随访16 个月,28% 患者仍生存。中位 OS 为 15 个月,1 年和 3 年OS率分别为55%和27%。结果表明,对部分低危和中危 -1 MDS 患者 HMA 治疗有效,而治疗失败者预后差。


细胞遗传学异常影响 Azacitidine 疗效

有研究在应用 Azacitidine治疗、有细胞遗传学结果的878 例 MDS 患者中,66% 存在异常染色体核型。IPSS-R 染色体核型分型很好、好、中、差和很差分别为 2%、40%、 18%、15% 和 25%。

结果显示,41%患者有效,13%达CR,9%获PR,6%获骨髓CR,13%获血液学改善。中位随访41个月,中位OS为16.5个月。+8和del(5q)/-5的CR率更高(21%与18.5%),其他患者 CR 率为 12%。3q26 的 ORR率 低 (22% 与 42%,P=0.04),3q26 CR率为3.7%(1/27)。其他染色体异常对于Azacitidine 治 疗 ORR 和 CR没有意义。复杂核型(≥3)、单体核型对 Azacitidine 疗效无影响。

- 7 / d e l ( 7 q ) 、 d e l(5q)/-5、单体核型、del(17p)OS 短。del(20q)、del 5q OS长,+8、abn(3q26)、del(11q)对 OS 无影响。IPSS-R 染色体分型与 OS 密切相关。

                                                        来源:医师报