作者:顾卫红 

多系统萎缩(Multiple System Atrophy,MSA)在1969年被首次提出,历史上对这一疾病曾经有不同的命名:纹状体黑质变性(SND)、橄榄-桥脑-小脑萎缩(OPCA)和Shy-Drager综合征。目前认为MSA是一种散发性神经系统退行性疾病,临床表型包括自主神经功能障碍、帕金森综合征、共济失调和锥体系统功能障碍等,主要分为两种临床类型:帕金森型(MSA-parkinsonian, MSA-P)和小脑型(MSA-cerebellar, MSA-C),不同患者可表现为各症状重叠组合。在不同种族背景人群中,MSA-P和MSA-C比例不同,欧美国家MSA-P型患者占病人总数的80%左右,而在日本MSA-C所占比例较大,我们的临床研究显示MSA-C所占比例较大。少突胶质细胞胞浆α-共核蛋白阳性包涵体是MSA的神经病理学特征,因此该病被归于共核蛋白病。

MSA多于50-60岁起病,男性患病率高于女性。欧美人群的MSA发病率约为每年0.6人/10万,大于50岁的人群为3人/10万,不同研究者报道的患病率为1.9-4.9人/10万,日本人群MSA患病率约为8/10万,其他人群尚无相关研究报道。近年来,MSA发病在世界范围内呈明显上升趋势,因而受到国内外神经科学领域临床和科研人员的广泛关注,目前已成立北美多系统萎缩研究组(NAMSA-SG)、日本多系统萎缩研究学会(JAMSA-SA)、欧洲多系统萎缩研究组(EMSA-SG)和中国多系统萎缩研究组(CNMSA-SG),从临床、病因学、发病机制以及治疗多个方面开展相关研究。

一、诊断和鉴别:

1. 临床表现:

自主神经功能障碍为MSA各亚型的共同特征,包括体位性低血压、泌尿生殖系统功能障碍、排便费力和排汗异常。MSA-P表现为运动迟缓,肢体僵直,姿势性震颤等,疾病初期容易被误诊为帕金森病,MSA-P患者左旋多巴反应差以及静止性震颤少见可与PD进行鉴别。MSA-C主要表现为进展性肢体共济失调、构音障碍和眼动异常。大多数MSA患者起病之前数年即出现快眼动期睡眠行为障碍,可能为该病的前驱症状。与帕金森病和散发晚发共济失调相比,MSA病程进展快,平均病程约为8-9年,早期出现自主神经功能障碍的患者预后不良。

2. 诊断标准:

1998年Gilman等根据四种功能障碍及其特征制订了MSA的诊断标准:自主神经功能和排尿功能障碍,帕金森综合征,小脑功能障碍和皮质脊髓束损害,基于各功能障碍的组合及其严重长度,将其分为&ldquo;可能的&rdquo;(possible),&ldquo;很可能的&rdquo;(probable) 和&ldquo;确认的&rdquo;(definite) 三个等级:可能的MSA为符合1项功能障碍的诊断标准和另外的不同功能障碍的2个特征,当诊断标准为帕金森综合征时,对多巴胺反应差可作为1个特征,此时仅需另1个特征即可;很可能的MSA为自主神经功能和排尿功能障碍诊断标准加多巴胺反应差的帕金森综合征或小脑功能障碍;肯定的MSA为病理证实的少突胶质细胞胞浆中的包涵体伴黑质纹状体和橄榄桥小脑通路的变性改变。排除标准包括发病年龄<30岁,有类似家族史,存在系统疾病或其它明确原因导致的msa特征,以及与药物无关的幻觉;神经系统检查显示符合痴呆的dsm标准,垂直快速扫视的明显减慢或垂直核上性凝视麻痹,局部皮层损害的证据,如失语,异肢症,顶叶功能障碍。< p="" >

2008年Gilman等根据近10年对于MSA的临床研究发表了第二版诊断标准,限定MSA为散发、进展性、成人起病(>30岁)的神经变性病。很可能的MSA为符合标准的自主神经功能障碍伴左旋多巴反应差的帕金森综合征或小脑功能障碍。新版诊断标准主要增加了&ldquo;可能的诊断&rdquo;内容,定义为帕金森综合征或小脑功能障碍合并至少一项自主神经功能障碍和至少一项其他特征,同时增加了支持/不支持特征以便进行早期诊断和鉴别诊断。

3. 评估量表:

欧洲多系统萎缩研究组(EMSA-SG)于2004年建立了统一多系统萎缩评估量表(Unified Multiple System Atrophy Rating Scale, UMSARS),主要包括病史回顾、运动检查、自主神经功能检查和整体失能程度评分,每一个项目定义了0分(正常)到4分(严重异常)的特征。通过在欧洲的多个神经中心的使用,显示该量表能够较好地反映疾病严重程度的变化。


4. 辅助检查:

(1) 神经影像学

在结构影像学方面,常规MRI可显示MSA患者的壳核,小脑中脚和脑干萎缩,即T2加权像的桥脑&ldquo;十字征&rdquo;,壳核&ldquo;裂隙征&rdquo;及壳核背外侧低信号,然而这些信号改变缺乏特异性。2002年Horimoto根据不同病程阶段T2加权像异常信号的特点提出桥脑&ldquo;十字征&rdquo;和壳核&ldquo;裂隙征&rdquo;分期方法。一些基于MRI的新技术被用于MSA的早期诊断和鉴别诊断,如基于体素的形态测量法(VBM),弥散加权成像(DWI)和弥散张量成像(DTI)等。经颅脑实质超声(TCS)可检测到至少70%的非典型帕金森综合征(MSA和PSP)患者出现单侧或双侧豆状核高回声信号。在功能影像学方面,氟脱氧葡萄糖PET(FDG-PET)显示MSA患者小脑、脑干、纹状体和额叶皮质区的局部脑葡萄糖代谢水平下降。基于PET和SPECT的突触前和突触后多巴胺能成像有助于MSA-P与PD的鉴别,MSA患者的尾状核受累更为严重。

(2) 肛门括约肌肌电图

对于MSA具有支持诊断的作用,表现为程度不同的神经源性损害,可为平均时限延长,自发电位,纤颤电位,正锐波,波幅增高等,目前认为这些与骶髓前角细胞中的Onuf核弥漫性脱失,导致括约肌的横纹肌失神经支配有关。

二、治疗和预后:

目前MSA的治疗包括对症治疗和神经保护治疗。帕金森综合征可选用左旋多巴、多巴胺受体激动剂和金刚烷胺。体位性低血压首选非药物治疗包括适当高盐饮食,少食多餐,穿弹力袜,睡眠中抬高头位等,根据需要可加用氟氢可的松每晚0.1-0.3mg,盐酸米多君2.5-10mg tid。尿失禁可选用曲司氯铵(Trospium Chloride)20mg bid或15mg tid,奥昔布宁2.5-5mg bid-tid(需注意中枢性副作用),托特罗定2mg bid。对于排尿不净者残余尿>100ml是留置尿管的指征,晚期患者可行耻骨上尿道造瘘。抗利尿激素的类似物&mdash;&mdash;去氨加压素可减少夜尿并改善清晨体位性低血压。

EMSA-SG的一项重组人生长激素(r-HGH)随机双盲安慰剂对照临床试验结果显示,r-HGH可在一定程度上减缓MSA病人运动症状进展,但与安慰剂组相比无显著性差异。最近,米诺环素,一种对MSA转基因小鼠模型具有神经保护作用的抗生素由EMSA-SG和德国帕金森网(KNP)合作的二期神经保护临床试验证实有效。雷沙吉兰作为新型的选择性单胺氧化酶B抑制剂,对MSA转基因小鼠模型具有神经保护作用,即将开展相关的临床试验。