肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy)


肾上腺脑白质营养不良(Adrenoleukodystrophy,ALD),又称X-连锁隐性遗传的Schilder病,亦称嗜苏丹性脑白质营养不良伴肾上腺皮质萎缩,属遗传代谢病(ICD-10-E),是由于X染色体长臂上的ABCD1基因缺陷,导致患者细胞中的过氧化物酶小体(peroxisome)异常,无法代谢饱和极长链脂肪酸(verylong-chain fatty acids,VLCFA),使其堆积在大脑白质和肾上腺皮质和血浆中,侵害脑神经系统的保护层——髓鞘质(Myelin),妨碍神经传导作用,肾上腺功能减退。

一个7岁的男孩。直到6岁精神运动发育还是正常的。6岁时听觉受损被注意到。不久,他的视力降低,癫痫发作和痉挛。他去世两年前出现神经系统症状。

【临床表现】
ALD临床表现变化多样,儿童脑型与肾上腺脊髓神经症(AMN)两种表现型最多,男性患病率约为0.005%。随着血测定方法的建立,越来越多的ALD患杂合子被检出,表明此病临床并非十已肯定不具有种族特异性。1%3年年中,美国仅报道了10例AID患者,检证实。1979一1991的12年间美研究所共检出1375例男性患者和1性杂合子[2J。本病与新生儿肾上腺脑不良不同,后者仅发生于新生儿,为常性遗传疾病,患者出生后数月内死亡。



患者多以中枢神经发育迟滞退化最明显,临床表现多样
化,主要表现为以下三型:
(1)儿童脑型:发生率约占所有类型的35%,最为常见发病年龄通常于4~8岁,7+-1.7。主要侵犯脑白质,最初通常表现为学习或行为、情绪异常,多动,步态、深感觉异常,伴随阅读困难、失语、方向感下降、视觉及听力障碍,有时会出现复视及癫痫,偏瘫或四肢瘫、抽搐,病情发展迅速,晚期进入去皮层状态。通常于发病后6个月到2年内迅速退化,逐渐丧失神经自主及运动能力。本型预后不良,大多数患儿在出现神经症状同时还会伴随肾上腺功能的障碍。
(2)肾上腺脊髓神经病型(AMN): 此型约占所有类型的40-45%,发生于20岁至中年的成年人,主要症状为渐进式腿部僵硬与无力,控制括约肌障碍,伴随性功能障碍,约10-20%的患者会因脑部退化而出现严重的认知和行为障碍,逐渐恶化直至完全失能及丧失生命。
(3)爱迪生(Addison)病型:此类型较为少见,症状也较为轻微,约在2岁到成年期间可发现肾上腺皮质功能不全,其症状为不明原因的呕吐及无力或昏迷。




【病因和发病机制】
通过对葡萄搪-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症作基因连锁分析,发现ALD基因定位于X染色体长臂远端的Xq28区域。由于4o%的ALD患者存在色觉异常,所以推测AlD基因与红、绿色盲基因相距很近。1993年Mosser等通过定位克隆技术,将ALD蛋白的cDNA顺序演绎出来,表明ALD基因属于ATP-结合盒转运蛋白基因家族,与人和大鼠的70kD过氧化酶体膜蛋白基因具有很高的同源性,全长为2751bp。通过分振ALD的cDNA顺序,推测是一种过氧化酶体膜蛋白,具有6个跨膜区域和一个ATP作结合区域,参与酶、辅因子或底物的主动运输,从而影响vLCFA的β氧化。进一步在ALD患者或女性杂合子中发现AlD基因存在着多样化的基因突变,如碱基置换(包括误义突变和无义突变)、氨基酸密码缺失、移码突变、剪接连接点改变及易位等。另外,大片段DNA缺失也占患者的7%左右。Ligtenberg分析了28个无亲缘关系的家系,结果发现14个家系中ALD基因是单个氨基酸密码的改变,这些基因突变大多发生在保守序列上。另外13个家系出现可引起AlD蛋白截断的基因突变,使Al刀蛋白丧失功能。基因突变大多发生在第1、8和9外显子上。大部分的基因突变方式只在一个家系中出现,但第5外显子靠近ATP结合位点的1801一1802两个碱基腺漂吟(A)和鸟嗦吟(G)的缺失,导致读码框架的改变,该种突变方式存在于4个家系中。Kemp等也在4O个无亲缘关系的家系中发现有5例患者存在着同样的碱基缺失,提示该种基因突变方式可能是AID基因突变的常见类型。AID不仅具有高度的遗传异质性,而且即使是同一种基因突变,在同一家系和同一核心家庭中也可出现若干种不同的表现型,例如在同一家系中可同时存在着儿童脑型和AMN患者。有人任为可能是常染色体修饰基因的作用所致,或者是环境因素的作用使然。


尽管对基因基本明了,但基因突变如何引起VLCFA储聚,确切的机制目前尚不清楚。有人推测可能与蛋白缺陷不能转运VLCFA-CoA合成酶或其它辅因子至过氧化酶体中有关。另外尚发现AlD患者线粒体中脂肪酸碳链延长酶体系活性是增高的,通过线粒体系统合成VLCFA是体内VLCFA的主要来源,而单烯不饱和脂肪酸如油酸,可竟争VLCFA合成中使碳链延伸的酶,因而阻止VLCFA的合成。


VLCFA在肾上腺皮质细胞中储聚可引起膜流动性增加,11-β羟化酶活性下降,肾上腺皮质细胞膜表面的AClll受体功能下降,细胞内类固醇合成受抑制,导致肾上腺皮质功能减退。在神经系统,过多的VLCFA组成卵磷脂,可能通过诱导免疫损伤,破坏髓鞘的稳定性和神经细胞的正常结构及功能,从而引起广泛的脱健鞘病变和神经精神症状。

肾上腺皮质机能减退造成毛发稀少。【病理和生化改变】
ALD主要侵犯内分泌系统和神经系统,包括肾上腺皮质、肇丸、中枢神经系统白质和周围神经系统。在肾上腺皮质中,主要累及网状带和束状带,肾上腺皮质萎缩,以致层次结构不清或肾上腺纤细。光镜下可见肾上腺皮质细胞内存在着特征性的板层状结构的包涵体,严重者可见皮质细胞呈气球样变性以及崩溃死亡。皋丸间质细胞及输精管上皮细胞也呈相似的改变。大脑白质呈广泛的脱髓鞘改变,由尾侧向头侧循序发展,主要侵犯枕叶、顶叶后部侧脑室的白质以及视听通路等传导束。在血管旁区有T淋巴细胞浸润。AMN患者主要是脊髓上行或下行传导束受累,周围神经同样可发生脱健鞘改变和Schwann细胞内出现板层状结构的包涵体。

44岁的AMN患者。【诊断】
诊断时以临床症状为主要参考依据。实验室检测可见皮肤成纤维细胞和血浆中VLCFA升高、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素异常。可同步进行外周神经传导速度(NCV)、脑电图及脑部核磁共振扫描以确定诊断。


磁共振成像(MRI)对ALD有很高的诊断价值,表现为大脑,主要是枕叶、顶叶、侧脑室后角区脑白质内对称性或单侧性斑片状或点状的异常信号影,T2加权像呈高信号,Tl加权像呈等信号或低信号。MRI所显示的病变范围与神经系统症状相平行,可作为治疗转归和预后判断的指标。CT扫描可发现病变部位呈低密度影,其诊断价值不及MRI。


内分泌功能检查包括肾上腺皮质功能检查和性功能检查。据统计,43%的各种表现型的男性患者有明显的Addison病临床表现,21%处于亚临床期改变。24小时尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排出减少,血浆ACTll升高,ACrH兴奋试验呈低反应或无反应。成人患者,特别是成人AMN患者,相当一部分具有性功能异常的临床表现和实验室检查,如血浆皋酮下降、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)升高。
脑组织、肾上腺皮质、直肠粘膜等处的病理检查发现细胞内含有板层状结构的胞浆包涵体,可确诊本病。此外,脑干听觉诱发电位和体感诱发电位的异常、脑脊液压力增高、脑脊液蛋白升高等非特异性的改变,均有助于诊断本病。基因诊断在确定携带者,亦即女性杂合子,以及在产前诊断中具有重要意义。由于女性杂合子病程隐袭,症状较轻,测定血浆VLCFA含量具有较高的假阴性率,如果缺乏先证者,诊断极为困难。因此实际上有很多女性杂合子被漏诊。利用xq28区域上的一些遗传标记,如DXS52、DXS15、F8c基因探针,进行间接限制性片段长度多态性连锁分析的诊断方法和直接检测ALD突变基因的基因诊断,将使诊断女性杂合子的假阴性率降至接近于O,对遗传咨询和优生优育有重大意义。

MRI T2加权【治疗】
激素替代治疗对肾上腺素皮质功能不全(艾迪生病)有效,但不能改善神经系统症状。饮食治疗结合服用Lorenzo油,:Lorenzo油是三油酸甘油酯(GTO)和三芥酸甘油酯(GTE)按4∶ 1 比例制成的混合物,能使血浆中的C26:0水平降为正常,但临床效果却不理想,并不能治疗已有的症状使其恢复正常,但是能有某种幅度的延缓发展。骨髓或脐血干细胞移植主要适应于影像学明显异常而神经症状轻微的早期脑型患儿,可以重建酶活性,改善临床症状,持久提高认知功能,减轻脑磁共振和波谱分析的异常程度。但骨髓移植本身有一定的病死率,且价格昂贵,供体困难,随着骨髓移植技术的提高和无症状ALD的早期检出,骨髓移植可望有很好的治疗前景。
药物诱导基因治疗(pharmacologicalgene therapy)[14-15]:实验研究发现,多种药物能够诱导ABCD2 基因的表达,其产物ALDRP 对ALDP有一定的代偿作用,可以降低VLCFAs 水平。此类药物包括4-苯丁酸及其他丁酸盐衍生物、非诺贝特、他汀类药物、甲状腺激素等。但其在临床的应用尚须进一步研究。
对症治疗也很重要,包括功能锻炼、调节肌张力和支持延髓功能,鼻饲喂养加强营养,止惊等。