SMA是如何遗传的?
5q-SMA是一种常染色体隐性遗传疾病,是由5号染色体上的SMN1(Survival Motor Neuron运动神经元生存)基因突变所引起的(因此得名5q)。后代必须从父母双方各遗传到一个有缺陷的SMN1基因才会染病。

因为患儿父母通常各自只有一个SMN1基因有缺陷,所以他们并不感染SMA,也不会表现出患病特征,他们被称作为携带者。因此说,一个SMN1基因的产物就足以维持人体正常的有关功能了。几乎每位SMA患儿的父母都会是携带者,只有2%的例外。携带者不会染病,因为一个正常的基因就足以维持人体正常的相关功能并弥补那个缺陷基因的不足。据估计全世界范围内每40个人中就有一名是SMA致病基因的携带者。 

父母皆为携带者或是一方为携带者而另一方为SMA患者,其后代就有机会染病,而患儿都是在怀孕期间染病的。两名携带者的后代有可能是SMA患者、携带者和健全人。下图(图4)所展示的是两名携带者后代有可能会出现的基因组合。他们每次怀孕都有:


·  25%的可能孩子会罹患SMA
·  50%的可能孩子会是SMA致病基因携带者

·  25%的可能孩子即不是SMA患者也不是携带者


什么是遗传?
本文中,我们讨论的是遗传物质的代代相传。遗传物质被打包装在染色体里,我们一半的染色体遗传自我们的生父(精子),另一半遗传自生母(卵子)。受精卵会发育分化出人体所有的细胞,这些细胞里包含有22对常染色体(分别被命名为染色体1至22号)和2条性染色体(见图2),女性的话,就是2条X染色体,而男性的话,则是1条X和1条Y染色体。

遗传特征有显性和隐性之分。一个人可以经由遗传获得两个完全相同的基因(纯合性)或是两个不同的基因(杂合性)。

常染色体显性遗传指的是父母中某一方具有某种特征,经遗传后后代也会表现出同样的特征。此特征哪怕只有一个遗传的基因有缺陷也会表现出来,所以,相应的正常功能一个基因的产物是无法保证的。

常染色体隐性遗传指的是父母都是某种缺陷基因的携带者,后代同时遗传到这一基因后会表现出某种特征。所以说,后代必须是从父母方各遗传到1个,共2个缺陷(突变)的相应基因。因为,通常父母各自只带有1个缺陷的基因,而2个有缺陷的基因才会危害到细胞的功能,所以父母携带有缺陷的基因,但并不会表现出任何的症状。SMA就是一种常染色体隐性遗传疾病。(见图示)

X连锁遗传 由于大多数性连锁基因存在于X染色体上,所以性连锁遗传通常也称作X连锁遗传。同样,遗传特征可以是显性或隐性。显性的话,无论是男女都会表现出病征,而且只要一个X连锁的基因有缺陷就会导致染病。而隐性的话,通常只有男性会表现出病征,因为他们只有1条X染色体。最常见的X连锁隐性遗传疾病有甲型血友病和杜兴型肌营养不良症(DMD)。 


5q-SMA的遗传基础是什么?
经过对具有SMA病史的家族进行遗传连锁研究,研究人员在1992年的世界联合行动中将含有SMA致病基因的区域缩小到了5号染色体的长臂上,而1995年由法国巴黎Judith Melki博士带领的研究小组确定了SMA的致病基因,此基因被命名为SMN,意思是“运动神经元生存”。人类有2个几乎完全相同的这一基因,分别被命名为SMN1和SMN2(见图5a)。

SMN1和SMN2的主要功能差别在于7号外显子。它们7号外显子的起始处存在一个核苷差异(SMN1是C,SMN2是T,见图5b),这对于SMN RNA的剪接是非常重要的。SMN1 mRNA含有7号外显子,而SMN2 mRNA通常则不含7号外显子(见图5c)。7号外显子对于制造稳定的具有完全功能的SMN蛋白是必不可少的。由于来自SMN2基因的mRNA不含7号外显子,所以SMN2基因所制造的蛋白就会缺少一块正常的蛋白。因而SMN2基因无法独自提供足够的维持人体运动神经元生存所必需的全功能(包含7号外显子的全长)SMN蛋白。


SMN1突变

由于5q-SMA是一种常染色体隐性遗传疾病,患者通常是从父母双方各遗传了一个缺陷(突变)的SMN1基因。导致5q-SMA的大部分突变要么是缺失,要么就是基因转变。参见图6:

缺失包括SMN1基因部分或完全的不存在(图6a),比如Ⅰ型SMA患者通常2个SMN1基因都不存在,而拥有的是1到2个SMN2基因。在基因转变的情况中,SMN1基因被“转变”成为一种类似SMN2的基因,因为7号外显子上的“C”被变成了“T”(图6b),这种SMN1转变基因所制造的基本上就都是缺少了7号外显子的mRNA转录物。大部分Ⅲ型SMA患者拥有1到2个SMN1转变基因,所以说他们体内没有功能性的SMN1基因,而有3到4个SMN2基因。

在以上基因缺失和转变的这两种情况中,SMA患者都缺失了SMN1的7号外显子,被称作为SMN1基因7号外显子纯合性缺失,因而SMA患者就无法制造足够的全长(包含7号外显子)SMN蛋白。

剩下的会导致SMA的突变就是只影响SMN1基因上几个核苷的点突变,这样的突变导致最终所制造出来的是无功能的或不稳定的SMN蛋白。

由于基因缺失和转变这样的突变很常见而点突变则比较罕见,所以约95%的SMA患者属于缺失或转变这样的纯合性突变:他们两条5号染色体上都存在基因缺失或转变的突变。约5%较罕见的SMA患者属于混合型杂合性突变:他们的一条5号染色体上存在基因缺失或转变,而另一条5号染色体上则存在点突变。


恰当的基因检测

为什么要进行DNA检测?
当有家庭成员被确诊患有遗传性疾病,并且致病基因及突变类型已经确定的情况下那么就适合进行DNA检测。在条件具备的情况下,DNA检测可以达到以下目的:

诊断:确定你是否患有某种特定的遗传性疾病携带者测试:确定你或你的亲属是否是携带者,如果是的话,那么后代就有罹患此病的危险产前测试:确定你尚未出生的孩子是否已经染病

什么是DNA检测?
DNA是人体每个细胞中所具有的遗传物质。通常抽取少量血样获得DNA就可以进行诊断和携带者测试。如果不是患者的话,那么这个DNA样本可以用来确定你是否携带导致你家族中遗传疾病的突变。 

产前诊断通常借助从绒毛取样(CVS)或羊水细胞中所获得的DNA来进行,可以检测到导致遗传疾病的DNA中的变化(突变)。

羊水诊断和绒毛取样诊断有何区别?

羊水诊断是最常见的产前检测方式,通常在怀孕14周以后进行。医生用一根很细的针经孕妇的腹壁抽取一定量的包裹胎儿的羊水。羊水中含有胎儿的细胞,可以用于获得DNA进而检测像SMA这样的遗传性疾病。羊水诊断的风险是孕妇有 1/200的可能会流产。绒毛取样(CVS)通常在怀孕的第10-12周进行。医生从孕妇的阴道插入一根导管或由孕妇腹壁穿入一根很细的针从胎盘上提取一些指状结构的样本,从中获得DNA后确定孩子是否患有像SMA这样的遗传性疾病。CVS的风险是孕妇有1/100的可能会流产。


5-qSMA的DNA检测:借助从血样或胎细胞中获取的DNA进行SMA的分子分析现在已经成为可能。目前有两种SMN的测试。

第一种SMN测试用于对由运动神经元退化导致肌萎缩的患者进行SMA的诊断。第二种SMN测试用于确定携带者的身份,即此人可能会将SMN1基因的突变遗传给后代。此测试针对的是具有SMA家族史的人或已知SMA携带者的配偶或伴侣。


SMN诊断测试:由于大多数SMA患者两个SMN1基因上的7号外显子都存在缺失,所以一个简单的DNA测试就可以检测到SMN1的存在或缺失。受测者如果有1个或2个正常SMN1基因,那么测试就会显示存在SMN1。如果受测者患有5q-SMA,那么测试就会显示SMN1缺失。

由于约95%的SMA患者所具有的DNA改变可以经由此项测试检出,即纯合性缺失或基因转变突变,所以此项SMN诊断测试的准确率为95%。也就是说,当前的SMA诊断测试可以确定SMA患者中那95%属于5q-SMA类型的患者,而对于非5q-SMA则无法检出。

约5%的5q-SMA患者存在用我们所提及的SMN测试无法检出的罕见点突变。大部分这样的患者有一个SMN1基因上的7号外显子缺失,另一个SMN1基因则存在一种罕见的点突变。要确认此患者患有5q-SMA就必须要识别出两个基因上的SMN1突变。

定量SMN携带者测试:SMN诊断测试不够敏感无法确定受测者是带有1个还是2个SMN1基因,它只能测定SMN1基因是否存在,因此无法将健全人和SMA携带者区分开来。定量PCR测试用于确定携带者。由于此项测试复杂得多,更耗时,因此也更敏感。

带有1个SMN1基因的人是5q-SMA的携带者。因为大部分5号染色体(约95%)只有一个SMN1基因,所以我们可以确定只有1个SMN1基因的人就是5q-SMA的携带者。


我们有多大把握说有2个SMN1的人不是携带者?
普通人群中,约2-3%的人5号染色体上有2个SMN1而不是1个。

即便携带者测试显示一个人带有2个SMN1,那么仍然有2-3%的可能性是这两个SMN1同时存在于第一条染色体上而第二条染色体上则没有SMN1。此人是携带者,只是用目前的携带者测试无法检出。这种情况出现的几率是2-3%。

我们还知道,在2%的SMA家族中发现了全新的突变。全新或“重新”突变是发生在卵子或精子中会遗传给后代的一种突变,但这种突变却不会表现在父母身上。

卵子或精子带有“重新”突变的父/母在他们的血细胞中拥有2个SMN1备份(非携带者),但他们的后代通过遗传到这样的“重新”突变仍然有罹患SMA的危险。

由于在一条染色体上可能存在2个SMN1基因,SMN1点突变以及SMN1“重新”突变的情况,所以定量SMN1携带者测试的准确率并非100%,在普通人群中它只能侦测到约90%的携带者。


我必须做DNA测试还是可以将我的DNA入库保存起来?
这是一个非常个人的决定,DNA测试对于家庭成员中谁最为有益取决于此遗传疾病的遗传模式。专业的健康从业人员(医生、遗传学顾问等)可以帮助您评估是否真的能够得益于DNA测试,借此您可以为自己或家人做出一个恰当的选择。

为什么要将DNA入库保存?
如果当前对于您家族中的遗传病尚无法进行DNA测试,那么您可以将您的DNA保存起来,以备将来条件成熟的时候使用。这尤其适合于非5q-SMA的情况。DNA可以从血液中获取并保存多年。

SMN2基因——疾病修正器

不同的人拥有SMN2基因的数量也各不相同。资料显示,SMA患者拥有SMN2基因数量的多少决定了他们病情的严重程度,数量越多病情就会越轻。每名患者至少会拥有1个SMN2基因,因为人体内各种细胞的生存需要有一定量的SMN蛋白来维持。 

资料还显示SMN2基因的数量也会决定SMA小鼠的病情。俄亥俄州立大学Burghes实验室的数据表明,为SMA小鼠增加人类SMN2基因可以减轻它们的症状。例如,当它们拥有8个SMN2基因时,就不会表现出SMA的症状了。因此拥有更多数量的SMN2基因通常就意味着SMA症状更轻。

SMN2基因数量与SMA病情之间的这种关系让研究人员想到,增加SMN2基因所制造的SMN蛋白数量会是一种理想的药物干预方式。记住,每个人,包括每个SMA患者至少都拥有1个SMN2基因,因而,这个SMN2基因就可以视为SMA患者所失去的SMN1基因的后援。治疗的目标就是要增加SMN2基因所制造的SMN蛋白,这可以通过以下的途径来实现:

第一种就是开大SMN2“启动子”,制造更多的SMN2 mRNA,进而制造更多的SMN蛋白。FSMA所资助的在deCODE Genetics公司进行的一个项目就致力于找到具有这种效果的药物。第二种就是对有缺陷的SMN2 RNA剪接进行修正。FSMA所资助的在Paratek Pharmaceuticals公司进行的一个项目就致力于找到具有这种效果的药物。第三种就是找到能够稳定SMN2基因所制造的蛋白的药物。此方法目前正在由PTC Pharmaceuticals公司和美国国家神经疾病与中风研究所资助的SMA计划进行评估。

有报告显示,一系列的化合物如:丁酸钠(sodium butyrate)、4-苯基丁酸乙酯(4-phenylbutrate)、丙基戊酸钠(valproate)、羟基脲(hydroxyurea)、氨基神经节苷脂(aminogangliosides)及阿若比欣(aclarubicin)都能够在SMA细胞模式中提高SMN2基因制造的SMN蛋白数量。其中几种已通过FDA认证用于其它的一些人类疾病,目前也正在通过相应的SMA临床试验进行积极的评估。希望SMA患者拥有后备基因(SMN2)这一独特的遗传状况可以让我们找到有效的药物治疗方法。


非5q型SMA

名称 其他名称/缩写 遗传模式
脊髓及延髓肌肉萎缩 SBMA、SMAX1、X-linked 1、肯尼迪病 X连锁隐性遗传
先天性多发性关节挛缩症 AMC、SMAX2、X-linked 2 X连锁隐性遗传
脊肌萎缩症(远端型、X连锁) SMAX3、DSMAX、X-linked 3 X连锁隐性遗传
运动神经元病(远端型伴有声带麻痹) DHMNVP、Ⅶ型HMN、HMN7、Harper Young肌病 常染色体显性遗传
先天性多发性关节挛缩症(神经元性) AMCN 常染色体隐性遗传
脊肌萎缩症(远端、Ⅴ型) DSMAV、HMNV、dHMNV 常染色体显性遗传
伴有呼吸窘迫的脊肌萎缩症1 SMARD1、Ⅵ型、HMV Ⅵ型 常染色体隐性遗传
脊肌萎缩症(先天性、肩腓肌萎缩) SPSMA 常染色体显性遗传
脊肌萎缩症(近端、成年型) Finkle型 常染色体显性遗传

还有其它一些类型的SMA不是由SMN1基因的突变所致,它们就被称为非5q型SMA,意思就是说它们的致病基因并不位于5号染色体的SMN区域。和5q-SMA类似,非5q-SMA的患儿很早也就会出现肌肉无力的症状,但会有一些不同之处,其中包括是远端肌肉而非近端肌肉无力、较早出现的挛缩、隔肌麻痹伴随较早出现的呼吸衰竭及小脑变性。有些非5q-SMA可以通过DNA诊断测试检出,但有些由于相关基因尚未确定仍然无法检出。上表中所列出的就是非5q-SMA。


非5q-SMA的DNA检测
人类基因组中有30亿个DNA分子。每次细胞分裂,这些DNA就要被复制,错误就有可能会随之而产生。因而,人与人之间的基因组序列也就不会完全相同。如果DNA的变化影响到了某个基因的功能,那么这些变化就成为了突变,有可能导致遗传性的疾病。如果DNA的变化没有影响到某个基因的功能,那么这些变化就是DNA变体(也称作为DNA的多态性)。

就5q-SMA而言,研究人员最初借助DNA变体发现了SMA同5号染色体之间的联系,之后借助这一信息确定了SMN基因,再后来确定了SMA患者体内影响SMN1基因功能的突变。

有一些非5q-SMA的缺陷基因已经被确定,相关家庭成员现在已经可以接受直接的突变分析了。但是,仍然还有一些非5q-SMA的致病基因和突变没有被确定。尽管如此,医生仍然可以通过遗传连锁研究来确认非5q-SMA的诊断及有关家庭成员是否是携带者。目前正在进行的研究最终将确定导致这些疾病的突变。 

简要信息:

1. SMA是一种由位于5号染色体上的2个SMN1基因都突变所导致的常染色体隐性遗传疾病,这称之为5q-SMA。

2. 只有一个SMN1基因带有缺陷的人被称作为携带者,他们不是SMA患者。

3. 在超过98%的病例中,SMA患儿的父母都是携带者。只有极少数的病例,SMN1基因的突变是在卵子或精子生成时产生的。这种情况下,父母中就只有一方是缺陷SMN1基因的携带者。

4. 当父母都是携带者时,每次怀孕孩子都有25%的可能会患上SMA,50%的可能会成为携带者,25%的可能会免于SMA的影响(非患者也非携带者)。

5. SMA源于功能性SMN蛋白的缺乏。有3种不同类型的突变会导致SMA:SMN1基因缺失;SMN1基因转变成一个类似SMN2的基因;SMN1基因上罕见的点突变。

6. 在会导致5q-SMA的三种突变中,95%的患者属于SMN1基因缺失或SMN1基因转变,只有约5%的患者属于SMN1基因的点突变。

7. 目前针对SMA的DNA测试只能确定SMN1基因的缺失和转变,尚无法确定点突变。这就意味着此项检测只能确诊95%的5q-SMA患者,而对另外5%属于SMN1基因点突变的患者则无法确诊。

8. 95%的SMA病例在出生前通过绒毛取样或羊水诊断可以被检出。

9. 携带者测试可以检出97%的SMA携带者(只带有1个SMN1基因),而无法检出另外3%的携带者(在一条染色体上带有2个SMN1基因,而另一条染色体上则不带有SMN1基因)。

10. SMA病例中还存在并非由SMN1基因缺陷所导致的其它一些类型。患者也会在早期即出现肌肉无力和运动神经元丧失的情况。然而,他们的病理特点与5q-SMA截然不同。他们的致病基因并非SMN1,而且也不位于5号染色体上。目前的DNA测试只能检测出部分非5q-SMA。