解放军总医院第一附属医院 血液科 吴晓雄


一、支持治疗


再障患者输注红细胞和血小板对于维持血细胞计数是必需的。
输血以能改善患者贫血症状,缓解缺氧状态为宜,无需将血红蛋白水平纠正至正常值。一般在HbL时输注,或伴有难以耐受的贫血症状。老年(>65岁)、代偿反应能力受限(如伴有心肺疾患)、需氧量增加(如感染、发热、疼痛等)、氧气供应缺乏加重(如失血、肺炎等),这些情况下,可放宽输注阈值,不必Hb<60g/L。尽量输注输红细胞,全血无红细胞时可以考虑,具体量随病情而定。即使再障患者白细胞或/及血小板数减少,其贫血都应该输浓缩红细胞,而不是输全血。有发生心力衰竭风险者,控制输注速度,2~4小时予以1个单位红细胞(最好是浓缩红细胞),可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞和血小板。


建议存在血小板消耗危险因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细胞免疫球蛋白/抗淋巴细胞免疫球蛋白(ATG/ALG)等]或急性期的重型再障者预防性输注点为20×109/L,而病情稳定者预防性输注点为10×10^9/L。活动性出血可能发展为大出血,应输注浓缩血小板。已发生严重出血,内脏如胃肠道出血、血尿,或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状,颅内出血时,应即刻输注浓缩血小板。输注单采或浓缩血小板。
应尽量减少输血,延长输血间期,避免发生输血性血色病。


为减少同种异体免疫、输血传播性疾病的风险,建议输注去除白细胞的红细胞和血小板。产生抗血小板抗体,导致无效输注者应输注HLA配型相合的的血小板。家庭成员之间直接供应血及血小板是可以使受血者被致敏,而对家庭成员造血干细胞供者发生移植物排斥反应风险显著增高。但患者产生多种HLA抗体而又急需血小板,而某个家庭成员能够提供最相合的血小板,可以作为例外情况紧急输注用。


预防出血除输注血小板外,使用保持口腔卫生、口服止血药物、雄激素激素控制月经等措施,也有所帮助。
骨髓移植者及受者的CMV均为阴性,则应继续予患者输注CMV阴性的血液制品。


ATG治疗期间及治疗后是否一定要输注辐照血制品尚缺乏循证医学证据。


对于粒缺患者危及生命者可以输注白细胞,粒细胞输注辅助抗生素治疗可取得较好的疗效。粒细胞输注的治疗量为最少1次1×10^10/次,可使成人的血液循环中白细胞增加2×10^9左右。粒细胞输注的指征为:中性粒细胞持续<0.5×10^9/L,不能控制的细菌和真菌感染或伴感染征象患者经广谱抗生素及抗真菌等治疗48小时以上仍无疗效,骨髓髓系细胞低增生。粒细胞半衰期短(6~8小时),需连续输注,一般为5~7天。输注粒细胞愈多,在感染灶内分布亦愈多,效果愈好,故应保证数量足够。白细胞输注相关并发症如发热、HLA同种异体免疫反应和输血相关性肺损伤等应被确切关注和预防。


二、造血生长因子


仅使用G-CSF、EPO等造血生长因子对再障患者行促造血治疗,临床无显著效果,因此而延误免疫抑制治疗或骨髓移植等有效治疗手段很不值得。


皮下注射G-CSF 5μg/kg/d,可能刺激骨髓中残留的粒细胞或者粒细胞的功能,但不推荐将GM-CSF应用于再障患者重症感染的治疗,因为其可能导致严重出血及其他严重毒性反应。G-CSF对造血干/祖细胞有动员作用,而造血细胞进入细胞周期后对免疫因素损伤敏感性增加,有鉴于此,长期大量使用G-CSF应在使用了足够的免疫抑制治疗的前提下。


初步资料显示IST联合G-CSF或/和EPO治疗重型再障能够减少感染几率,最终提高生存率,值得进行多中心前瞻性对照研究。但是长期使用造血生长因子的安全性尚未建立。


IL-11或TPO在再障患者中促进巨核细胞和血小板生长的作用仍有待证实。


三、其他保护措施


预防感染应注意饮食及环境卫生,重型再障保护性隔离;避免出血,防止外伤及剧烈活动;杜绝接触危险因素,包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物;必要的心理护理。


再障患者可以发生细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严重和长期的中性粒细胞减少可以发生致命性的曲霉菌感染。对于中性粒细胞<0.2×10^9/L者需预防性应用抗生素及抗真菌药物并且注意饮食避免细菌及真菌污染。中性粒细胞(0.2-0.5)×10^9/L者预防用药利弊尚难确定,依患者既往感染情况定。


重型再障患者应住院被单独隔离,有条件者可使用层流病房。定期口腔护理,如洗必泰清洁口腔。预防性应用抗生素及抗真菌药物:联合两种口服不吸收的抗生素如新霉素和多粘菌素或喹诺酮类抗生素。但应注意喹诺酮可能耐药和诱发对其他药物的耐药。环丙沙星可以引起白细胞减少,这亦不利于感染的治疗。儿童患者没有预防性应用抗生素的标准方案,喹诺酮类抗生素不能应用于儿童,可以使用头孢菌素。


再障患者真菌感染的预防应包括曲霉菌在内,应选择有足够血药浓度和抗菌活性的药物,如伊曲康唑口服液。


移植的再障患者及ATG治疗者应予以预防性抗病毒治疗,如阿昔洛韦。骨髓移植后需预防性抗肺囊虫治疗,如SMZco,但ATG治疗者不必常规应用。


与再障患者积极沟通,和其家人、朋友一起为提供心理方面支持。由于再障是慢性经过,且对治疗反应慢易在疾病早期给患者造成压力。病情恢复超过6个月以上,应向患者及家属说明有时恢复可以是一年或更长,延迟恢复并不少见,鼓励患者坚持治疗,不能放弃或随意改用其他不适合的方法/药物。


四、治疗感染


再障患者发热需要立即住院治疗,应按照中性粒细胞减少发热的治疗原则来处理患者。发热患者应行肺部和鼻窦的检查,包括X线片和CT扫描。肺部和鼻窦感染者常存在真菌感染。


一般抗生素推荐联合应用抗生素,如β-内酰胺类抗生素+氨基糖苷类,有培养结果后,依药敏情况再选择针对性抗生素。药物的选择还应参考既往患者的感染史和抗生素应用情况。


持续发热者则早期应用全身性抗真菌治疗。再障患者中性粒细胞减少时间长,一旦出现曲霉菌感染则很难治愈。诊断为真菌感染者应全身性使用一线抗真菌药物,怀疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦应全身性使用一线抗真菌药物。两性霉素一般不做长期应用,以避免其肾毒性,应该选择脂质体两性霉素,或能够覆盖曲霉菌的三唑类、棘白霉素类抗真菌药物。


最新的荟萃分析显示,及时的IST是有效降低再障患者感染的手段。