Rett综合征
      Rett 综合征是由奥地利医生Andreas Rett于1966年首先报道的,并因此而得名。但当时Rett医生的报道,并没有引起广泛的重视。真正使这种疾病得到国际医学界重视的,得益于一位瑞典医生Bengt Hagberg。在近20年的临床工作中,Hagberg医生对病人资料进行了认真的分类整理,并于1983年以“Rett综合征”为名在国际刊物上报道了他们当时收集的35例病人。“Rett综合征”这一疾病名称被正式确立下来后,国际上曾组织过多次以这一疾病为专题的研讨会。从临床表现、发展过程到诊断标准,人们对这一疾病的认识越来越深入。1987年,北京大学第一医院儿科首先报道了中国的Rett综合征病人,至今以诊治病人上百例。
Rett综合征Rett综合征的诊断标准
       Rett综合征的临床表现有一定的阶段性,共分为四期:
      Ⅰ期 发病早期停滞期(Early-onset stagnation)。从6~18个月起,可持续数周到数月。由于症状刚出现,容易被家长忽视。患儿可出现眼的注视减少,对玩具的兴趣减低,学习和运动能力均较差,头围增长缓慢,有孤独症样表现。部分患儿可能存在喂养困难,睡眠节律紊乱,部分患儿可能有过多的双手的活动,从9-12个月始,发育停滞变得越来越明显。
      Ⅱ期 发育快速倒退期(Rapid developmental regression)。从1~3岁起,可持续数周到一年。多为渐进性的,也可快速进展。出现清醒状态下的手的刻板动作,常包括搓手、绞手、拍手、洗手样动作、吸吮手指、单手的手指搓动等,入睡后消失。呼吸节律异常,如阵发性的过度通气、屏气、呼吸频率增快等,入睡眠后消失。逐渐出现步态不稳,运动困难。睡眠紊乱变得更加明显;情绪不稳定、易怒;头围的增长更加缓慢。大约有一半的患儿出现惊厥。
      Ⅲ期 假性稳定期(Pseudostationary period)。从4~7岁起,临床表现相对稳定,可持续数年到十年。手的失用、运动障碍和惊厥表现得更为突出,然而孤独症样行为、情绪的异常得到改善,她们对自己的周围环境表现出一定的兴趣,个人的反应能力、注意力、交流能力也有一定程度的恢复。
Ⅳ期 晚期运动恶化期(Late motor deterioration) 。5~15岁至成年。最突出的是活动减少,一些患儿失去行走能力,但交流、认知功能及手的技能不再倒退,手的刻板动作较前减少。由于肌张力异常,脊柱侧弯表现得较为突出,可以有四肢末梢的萎缩和畸形,双足/手的变小,髋关节脱位、屈曲位膝关节的半脱位、踝关节的挛缩等,骨折也常有发生,最终需依靠轮椅生活。
Rett综合征患儿从发病起,日常生活及大小便不能自理,另外,便秘、磨牙、睡眠问题也常常困扰着患儿和家长。
Rett综合征的诊断标准
      Rett综合征主要依靠临床表现进行诊断,并分为典型和不典型两类,符合下列标准的为典型的Rett综合征。
必须标准:
      1.      产前和围生期正常
      2.       生后6个月精神运动发育正常,也可以生后即发育落后
      3.       出生时头围正常
      4.       出生后头围增长缓慢
      5.       6个月-2岁半丧失已获得的有目的的手的技能
      6.       手的刻板动作,如绞手、拍手、咬手、搓手等
      7.       社会交往能力的下降,交流障碍,丧失已获得的语言,认知功能受损
      8.       运动障碍。
支持标准:
      1.       觉醒时呼吸异常
      2.       磨牙
      3.       婴儿早期睡眠异常
      4.       与肌肉的废用和肌张力不全相关的肌张力异常
      5.       周围血管运动异常
      6.       儿童期进行性脊柱侧弯或后凸
      7.       生长迟缓
      8.       双足萎缩、发凉,双手细小
排除标准:
      1.       内脏器官增大或其他蓄积性疾病的体征
      2.       视网膜病变或视神经萎缩、白内障
      3.       产前或围生期脑损伤
      4.       存在其他代谢性或进行性神经病变
      5.       由严重的感染或头部外伤而引起的神经病变
不典型Rett综合征诊断标准如下
      必须标准:至少具有以下6项指标的3项
      1. 在婴儿晚期或儿童早期丧失(或部分丧失)已获得的手的精细功能
      2. 丧失已获得的语言(单词/句子/儿语)
      3. 手的刻板动作
      4. 早期出现的交流能力的异常
      5. 头围增长缓慢,小于2SD(即使仍在正常范围内)
      6. Rett综合征的临床特征:倒退期(II期)后接触与交流能力有一定的恢复(III期),而不是整个学龄期与青春期缓慢的神经运动功能倒退

支持标准:至少具有以下11项中的5项
      1. 呼吸异常(过度通气和/或屏气)
      2. 吹气/吞咽空气
      3. Rett综合征特征性的咬牙
      4. 步态失用
      5. 脊柱侧弯/后凸
      6. 下肢神经系统异常
      7. 脚小,青紫/凉,自主神经/营养异常
      8. 特征性的Rett综合征的脑电图异常
      9. 自发地突然地大笑/尖叫
      10. 知觉异常/迟钝
      11. 眼睛注视
排除标准:同典型Rett综合征
根据患儿的临床表现,不典型Rett综合征又分为顿挫型、保留语言功能型、晚发倒退型、先天性、早发惊厥型。
MECP2基因
      Rett综合征的病因是什么?经过科学家们多年的努力,证实Rett综合征是由位于X染色体上的MECP2 (甲基化结合蛋白2)基因突变造成的。世界多个国家的研究人员报道了这一发现,在我国的Rett综合征患儿中同样发现存在这一基因的突变。
      MECP2基因编码合成的蛋白叫作甲基化结合蛋白2(MeCP2蛋白),它具有抑制其它基因表达的功能。MECP2基因突变后丧失了调节其它基因表达的功能,这样本该被MeCP2抑制的基因在错误的时间与部位表达,造成了神经功能的异常。通过对Rett综合征病人大脑的分析,科学家们发现他们脑内神经元之间的联系比正常人要少,推测MECP2基因突变可能影响了神经元之间的联系的建立,从而导致一系列的神经系统的症状与体征。

Rett综合征的遗传问题
      在我们对Rett综合征的诊治与随访过程中,患儿家长最常提出的问题之一就是我们能不能再生一个孩子?下一个孩子会不会再得Rett综合征?如果再生一个男孩是不是就没问题了?怎样预防Rett综合征的发生?
      要回答上述问题,首先要简单介绍Rett综合征的遗传特点。研究显示大约99.5%的病例为散发的,是由新的MECP2基因突变而来,只有0.5%~1%有家族史,也就是说100~200个病人中,有1个是由家族遗传而来的。国内的情况是这样的,我们在2004年对我国66例患儿进行了随访,生了第二胎、第三胎的家庭共23个,男孩、女孩合计27人,其中9例患儿有姐妹11人,年龄1~24岁,平均16.3岁,13例患儿有兄弟14人,年龄2~19岁,平均10.7岁,只有1例有一兄一妹,其兄于生后第二天因“营养不良”死亡,妹妹4岁。在存活的26人中,只有1人曾于5岁时发热抽搐1次,其余均无神经系统疾病,无1例有Rett综合征的表现。需要强调的是上述结果虽然显示下一胎再患Rett综合征的风险较小,但并非无风险,毕竟0.5%~1%的患儿是由家族遗传而来。
      如果生一个男孩是不是就没有问题了呢?并非如此。尽管Rett综合征绝大多数为女孩,但男性Rett综合征时有报道,我们也有符合RTT的诊断标准的男孩。另外,还有一个值得重视的现象是有MECP2基因突变的男孩,不仅可表现为Rett综合征,还可表现为其它的神经系统疾病,如婴儿期严重脑病、X连锁的智力低下/进行性痉挛、Angelman综合征、精神疾病等。男孩的MECP2基因突变大多由家族遗传而来的。所以,重要的是母亲是不是有MECP2基因突变,如果有,那么不管生男生女,每一胎都有大约50%的机率患病。
      我们曾遇到过因为孩子患了Rett综合征,孩子的父亲要与妻子离婚,认为是妻子有问题。早期医学界也曾推测是母系遗传,而进一步的研究使Rett综合征的遗传问题越来越清楚。多个研究显示在散发的Rett综合征患儿中,突变的MECP2基因大都位于来源于父亲的X染色体上,例如德国的Trappe等研究了27例散发的Rett综合征患儿,其中26例突变的MECP2基因位于父亲来源的X染色体上,父亲本身X染色体上的MECP2基因正常,传给胎儿时发生突变。由于父亲的X染色体只遗传给女儿,也就是为什么Rett综合征多发生在女孩的原因。这些患儿的发病与母亲没有关系。只有0.5%~1%有家族史的患者,可能是由母亲遗传而来的,所以有遗传史的家庭应检查母亲有无MECP2基因突变,而大部分的Rett综合征患儿为散发的,其发病与母亲无关
遗传性疾病的预防主要依靠遗传咨询与产前诊断,由于大部分Rett综合征病例为散发的,所以产前诊断的开展目前并不普遍。