汪慧君(住院医师) 北京大学第一医院皮肤性病科
杨勇(主任医师) 北京大学第一医院皮肤性病科
刘玲玲(主任医师) 北京大学第一医院皮肤性病科


发病遍布全世界,估算其在成活新生儿中患病率是1/200000到1/300000之间,但在某些地区如挪威(1/91000)或近亲结合的群体还总可能更加普遍。该病通常具有遗传异质性,且在大部分家系中呈现常染色体隐性遗传特性,偶尔也会发现常染色体显性遗传。其致病基因已经至少定位于3个不同的位点:包括位于染色体14q12(LI-1)的转谷酰胺酶-1基因(TGM1)、位于2q35(LI-2)的ATP-结合(ABC)转运蛋白基因(ABCA12)以及位于19q13.12的细胞色素P450家族4中亚家族F的多肽(CYP4F22)。

发病机理


大部分LI患者是由于两个异源性TGM1基因均发生了突变,导致转谷氨酰胺酶-1的缺陷而致[3]。转谷氨酰胺酶-1通过形成NE(谷氨酰基)赖氨酸异构肽来催化钙依赖性的蛋白交联,此酶分布在表皮上部的分化层,它促使大量结构蛋白相互交联而形成非水溶性蛋白包膜,也有利于脂质分子膜的形成,因此TGM1基因的病理性突变严重地破坏了角化和脱落的复杂过程。目前已报道的ABCA12的突变均分布在5个外显子(28-32),这些外显子编码板层小体的ABC运载体中的第一个核苷酸结合区域,该部位对脂类基质以能量依赖方式进行跨膜运输起到重要作用。CYP4F22基因编码在脂氧合酶通路中发挥作用的细胞色素P450酶,最近发现,该基因突变与伴发掌纹增多的LI表型相关。目前仍有近一半的LI患者的病因尚不清楚。


临床表现


LI患者在出生时就明显表现出严重症状,而且一直持续终生。


  板层性鱼鳞病


大部分患儿在出生时被一层火棉胶膜包裹,伴隐性红皮病。在患儿出生后数周左右,火棉胶膜逐渐演变为泛发的大片鳞屑。LI典型皮损的特征为大片状、灰色的盘状鳞屑,呈镶嵌或树皮状,不伴或伴有轻微红皮病表现。鳞屑中央附着、边缘游离,从而易形成皮肤表面皲裂。泳衣鱼鳞病是板层状鱼鳞病的一种特殊表型(由TGM1基因发生的一种特殊突变导致),患者表现为仅躯干和头皮受累,面部皮肤受紧张牵拉常导致睑外翻、唇外翻以及鼻部、耳廓软骨发育不良。严重的睑外翻还会引起睫毛脱落、结膜炎及继发于角膜炎的眼睑闭合不全等。紧张皮肤的牵拉、压迫还可以导致瘢痕性秃发,以头皮外周区域表现最为严重。发干正常但常被增厚的角质层包绕。掌跖角化的轻重程度不一,表现可从掌跖皮肤纹理加重至呈现严重的角质增厚伴裂口、皲裂。由甲板增厚所致的继发性甲营养不良及甲皱襞炎症引的甲纵嵴也并不少见。表皮内汗腺管的收缩可引发严重的热耐受不良,而且鳞屑的聚集还可导致外耳道闭塞,滋生细菌及反复发作性耳部感染。


病理学


组织病理显示出非特异性改变,呈棘皮病、银屑病或乳头瘤样改变的表皮伴弥漫性角化过度。与CIE相比,其表皮厚度正常或仅轻度增生。在角质层可见胆固醇裂隙加深及不同数量的半透明的脂滴,电镜下可见角质细胞的包膜很薄或缺失,但LI的这些病例改变基本上都与CIE一致。


鉴别诊断


新生儿期,此症在临床表现上与其他伴发火棉胶膜的先天性鱼鳞病表型有大量重叠,特别是CIE、自愈性火棉胶样儿及Sjögren-Larsson综合征。随着病程发展,LI表现出特征性的大片灰色的盘状鳞屑,睑外翻及无可辨认的红皮病等特点,故易于其他鱼鳞病相鉴别。


治疗


重症患儿常需要从幼童时期即开始以维甲酸类药物进行系统治疗。阿昔曲丁可以有效减轻过度角化及鳞屑的生成。治疗通常先从小剂量开始,根据病程和病情的轻重程度逐渐调整至最小有效剂量。治疗还有助于改善睑外翻,从而避免眼部并发症和眼睑外科重建手术。然而,若长期应用维甲酸类药物系统治疗,必须权衡考虑其潜在的毒性作用。在有严重脱屑及皮肤屏障功能损伤情况下需要局部治疗,通常禁用角质剥脱剂,因其有皮肤刺激性而且增加了全身吸收的危险性,对于儿童尤其如此。局部应用维生素D3的衍生物和他扎罗汀以及在基质中含乳酸和丙二醇成分的乳膏均有疗效。对于热耐受不良常用姑息疗法进行缓解,如经常用水或应用空调和加湿器以保持皮肤润泽。


估计本病在全世界的患病率为1/300000~1/200000,为完全外显的常染色体显性遗传病,男女患病概率相等。约50%的病例为散发病例,提示为新发突变。


发病机理


BCIE由分别位于染色体12q13.3和17q21.2上编码角蛋白1(KRT1)和角蛋白(KRT10)的基因杂合变异所致[5]。这些角蛋白在表皮颗粒层和基底层上部表达,该部位就是病理学发病的部位。KRT1突变通常伴有严重的掌跖角化,而KRT10突变,掌跖不受累,因为在掌跖部位KRT10基因无表达[6]。大部分突变为非保守氨基酸置换突变,聚集于α-螺旋杆区边界,可影响角蛋白的排列、寡聚化和角蛋白丝装配,因此削弱细胞骨架,损害了表皮的机械强度和细胞的完整性,引起细胞溶解和水疱。表皮棘层肥厚和角化过度可能由过度增殖、脱屑减少和其他因素引起。皮肤的屏障功能遭到明显破坏,引起经皮水分丢失增加和角质层细菌菌定植,螺旋边界外侧的突变罕见,临床表现较轻。


临床表现


出生时就出现红皮病、糜烂、脱屑和大片皮肤剥脱。皮肤角化过度也可以在出生时出现,或在婴儿期出现,随着年龄增长,皮肤脆性、水疱和红皮症减轻或减少,而已皮肤角化过度为著。在患者之间和家系之间,临床表现差别很大,包括至少6种已知的伴有或不伴掌跖受累的临床表型。例如,在NPS1-3型中,常见到身体屈侧沿皮纹的隆起,而关节伸侧过度角化形成鹅卵石样外观。家系内成员的临床表型和病程相对一致。

伴有表皮松解性角化过度的环状鱼鳞病和环状表皮松解性鱼鳞病为BCIE少见类型,分别由KRT1和KRT10基因突变引起,BCIE病程长,患病新生儿围生期患病率和致死率与败血症和水电解质平衡紊乱有关,皮肤起疱和继发感染导致长期遭受病痛。患者经常出现大片表皮脱落,基底面潮红,伴有明显的恶臭,偶尔可引起姿势和步态的异常。其他的伴随症状有口角炎和头皮受累,头皮受累导致毛干被包埋和毛发脱落。


病理


由于结构和超微结构的不同,BCIE可从其他先天性鱼鳞病中独立出来。主要特征为大块、密集、正性角化过度、颗粒层显著增厚、基底层上和颗粒层细胞溶解而出表皮内小水疱。角质形成细胞内空泡化明显,角蛋白中间丝(KIF)聚集呈簇。具有这种组织病理学改变的疾病被共同描述为“表皮松解性角化过度症”。真皮浅层通常可见血管周围淋巴细胞,组织细胞轻度浸润。超微结构分析可见表皮下层碎片状、成群的KIF,而在表皮上层核周的KIF脱落。表皮增生显著。


鉴别诊断


新生儿期出现的大疱,糜烂及局部皮肤缺损的BCIE可以与非大疱性先天性鱼鳞病区别。临床上要与各型大疱性表皮松解症、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症和中毒性表皮松解症相鉴别。需要用光学显微镜和电子显微镜对新鲜水疱边缘的皮肤活检组织进行观察鉴别,除此之外还需要进行细菌培养。到了婴儿和儿童时期,通过出生时即起大疱,局部大疱反复发生,表皮多重感染的病史和具有特点的组织学特征,BCIE可与先天性隐匿性鱼鳞病区别,虽然在表皮松解性掌跖角化症中也可见到同样的病理改变,但这种常染色体显性遗传病,表皮角化仅累及掌跖。Siemens大疱性鱼鳞病不伴有红皮病而由于颗粒层内表皮松解出现浅表的表皮蜕皮。在一些患者中,豪猪性鱼鳞病可与BCIE极为相似,关节处和屈侧可见嵴状、疣状的角化过度皮损,但是很多患者仅有掌跖角化病。与BCIE完全不同的是,临床或组织学均无证据显示有水疱形成或表皮松解,另外KIF在超微结构上的异常是独特的。


治疗


主要是对症治疗。新生儿阶段应为患者提供隔离防护并防治脱水、电解质紊乱和表皮多重感染。出现败血症必须用广谱抗生素治疗。对新生儿小心操作,使用护垫和润肤油可以使皮肤糜烂和缺失尽快愈合。对于儿童和成人,治疗的目的是减少角化过度的形成,去除痂皮和软化皮肤。含有尿素、水杨酸和α-强酸的角质溶解霜剂和洗剂有效,由于药物具有烧灼感和刺痛感,通常患者不易耐受,尤其是儿童。应避免大面积外用高浓度水杨酸制剂,以防系统性水杨酸中毒。局部外用维甲酸和维生素D制剂有效,但会引起皮肤刺激。经常使用润肤剂和皮肤舒缓及结合对角化性皮肤的水和作用(如木鱼石浸泡)和机械摩擦(如用软刷、海绵等轻轻擦洗)会有良好的效果。皮肤细菌感染很常见,并可引发大疱,需局部或系统应用抗生素治疗。使用消毒剂如抗菌皂或洗必泰可以帮助控制细菌定植。应避免持续预防性治疗(口腔或局部抗生素),因为可发生抗生素耐药。防止机械损伤也很重要,因为机械损伤可能使皮肤脆性增强(如穿着柔软的衣物和鞋)。人工合成的口服维甲酸可以彻底减少角化过度症和泛发型BCIE感染发生的频率,但同时也增加的表皮的脆性和起疱的频率。因此,推荐使用应从低浓度初始量开始,逐渐增加剂量并仔细监测,直至确定最小维持剂量。