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甲状旁腺功能减退症联合会

甲状旁腺功能减退症的激素替代疗法或可很快就会付诸临床

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甲状旁腺功能减退症的激素替代疗法或可很快就会付诸临床

甲状旁腺对钙稳态失调时会出现甲状旁腺功能减退,随之引起低钙血症、高磷血症以及高钙尿症。甲状旁腺功能减退症可以鉴别诊断为两类主要病症:原发性与继发性。原发性甲状旁腺功能减退包括几类罕见的先天性疾病,继发性甲状旁腺功能减退最常见于手术并发症 (如甲状腺切除术、甲状旁腺切除术或颈部根治性手术)。

与大多数激素缺乏状态不同,原发性甲状旁腺功能减退无法通过缺失激素的替代方法进行治疗。而只能对甲状旁腺功能衰退症进行对症治疗,通常使用大量的钙制剂或骨化三醇。然而,应用钙制剂或骨化三醇治疗时,并非所有的患者都有良好的控制结果,他们会频繁出现高血钙或低血钙的症状。甲状旁腺激素 (PTH) 的作用是控制血钙浓度维持在正常范围内并减少尿钙排泄,应用钙制剂与骨化三醇的传统治疗方法仅能使血钙正常化,由于未对肾脏钙保留作用产生影响,因而无法使尿钙达到正常化。这就是骨化三醇治疗的甲状旁性功能减退症患者经常观察到高钙尿的原因,同时这样还会增加肾钙质沉着、肾结石或肾衰竭的危险。这种问题在难治性甲状旁性功能减退症患者,以及广大受常染色体显性遗传性甲状旁性功能减退症困扰的儿童中尤为突出。因此,需要出现一种有保障的改进疗法。

在利用具有生物活性的 PTH 分子氨基酸末端的替代疗法方面,在过去 20 年中一直在进行着研究。Stagmann 等在 1990年发表了第一篇研究结果,他们对来自 2 例患有自身免疫学甲状旁腺功能减退症的青少年患者的 PTH 1–38 短期影响进行了研究。在这篇首例报道之后,出现了大量的随机对照、非盲法研究。1996 年,Winer等人发表了一项随机对照试验的结果,试验对 10 例成人患者进行了为期 20 周的 PTH 1–34 或骨化三醇的治疗,试验结果显示,PTH 1–34 在控制血钙与尿钙水平上存在优势。在这项探索性研究之后,同一研究小组又进行了一项随机交叉性临床研究,对 17 例甲状旁腺功能减退症成人患者进行每日一次及每日两次的 PTH 1–34 对比治疗,结果显示,每日两次治疗能够达到理想的钙稳态。随后一项长期性治疗研究证实了这些结果,该研究对 27 例甲状旁腺功能减退症成人患者以及 4-17 岁的慢性甲状旁腺功能减退症儿童患者进行了治疗。

通过这些结果以及病例报告中的描述,可以得到一个结论,即重组 PTH 可以作为一种合理的治疗方法用于难治性甲状旁腺功能减退症及高钙尿症患者。然而,由于众所周知的原因,重组 PTH 用于治疗甲状旁腺功能减退症仍未获批。尽管 PTH 替代治疗甲状旁腺功能减退症的基本原理十分清楚,但首个重组人源 PTH 1–34 (特立帕肽, Eli Lilly, 美国,印第安纳州) 临床试验却是用于骨质疏松症治疗,并被美国 FDA 批准用于骨质疏松症重症成人患者。由于对甲状旁腺功能正常的大鼠进行长期生理过量性特立帕肽给药时会导致骨肉瘤,因此该产品标签上列出警告禁止用于儿科。其后果导致了制造商在研究儿童应用特立帕肽赞助方面缺乏兴趣。

最近已经开展了对天然 PTH 1–84 全长分子用于甲状旁腺功能减退症的研究。PTH 1–84 由 NPS 制药公司 (美国新泽西州) 研发,用于预防骨质疏松症骨折,该药被欧盟批准用于治疗绝经妇女患有的严重骨质疏松症,NPS 正谋划进行该激素的简易皮下给药。这项 PTH 1–84 的研究方法基于病例分析或设计随机、安慰剂对照的双盲试验。整体而言,研究结果支持了 PTH 1–84 在甲状旁腺功能减退症方面的应用,需要使用钙制剂或骨化三醇的情况显著降低,同时也对甲状旁腺功能减退症典型出现的骨骼过度矿化具有预防作用。在近期刚刚完成的随机、双盲、安慰剂对照研究中,对 PTH 1–84 在降低大剂量钙制剂及骨化三醇的需求方面,进行了有效性及安全性评估,这为制造商 (NPS 制药公司) 创造了可能以寻求该激素获批用于甲状旁腺功能减退症。

可以乐观地看到,即使几个未解之谜有待攻克,但未来激素替代疗法还是会应用到甲状旁腺功能减退症治疗方面,这些问题有些类似于几十年前胰岛素用于糖尿病治疗时候出现的问题。批准真正意义上的甲状旁腺功能减退症替代治疗将是这些患者进行优化治疗的基础。


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举报回复1楼 | 2014-09-07 20:40

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