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SAPHO综合征
发表者:李忱 2135人已访问
1961年Windom等首次发现了骨骼肌肉疾病与聚合性痤疮之间存在着联系。1978年Bjorksten等认为慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis.CRMO)与掌跖脓疱病之间存在着联系。1987 年Chamot等分析了85 例患者临床资料后,首次提出以SAPHO 综合征来命名一组特殊的症候群:滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎(synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis,SAPHO),包括骨关节损害,伴有或不伴有皮肤损害。2009年<1>全球文献仅报道450余例;目前我国个例报道20余例;随着对本病认识的加深,病例数也会越来越多,本文对SAPHO做以下综述,以期待大家能更好的认识本病。

一、流行病学、发病机制及组织病理

目前尚缺乏大规模的流行病学研究,文献报道多来自欧洲和日本,欧洲报道<2>高加索人不超过1/10000;而日本报道<3>的发病率在0.00144/100000。因病例数少,缺乏大样本的临床报道,Hayem等 <4>报道120例,发病年龄多在30岁以前,女性多见;而Yabe等<5>报道的11例的发病年龄多在中年。考虑可能因人种不同,发病率和发病年龄也不尽相同。
对于本病的发病机制尚不明确。有两种假说:一种认为本病可能是在遗传背景下,痤疮丙酸杆菌感染诱导体液免疫和细胞前炎症反应激发SAPHO综合征;另一种<6>认为SAPHO 综合征属于血清阴性脊椎关节病,与血清阴性脊椎关节病相似,特别是银屑病关节炎,以血清类风湿因子阴性、相对高发的骶髂关节炎、脊柱病变为特点,但两种假说均未得到证实。针对第一种假说目前研究较多,首先认为本病可能存在某种基因或在某种遗传背景上发生。2002年Golla等<7>在CRMO大鼠模型中发现了一个突变基因,该基因位于18号染色体上,与机体的免疫反应及凋亡等有关,并发现该基因突变是大鼠CRMO的发生的重要原因,推测该基因可能是SAPHO潜在遗传的基础。2008年Ferguson等<8>研究一个具有SAPHO综合征样表型的家族,结果提示本病是在一定基因背景下的天然免疫异常性疾病,提示本病具有遗传易感性。其次,感染诱发免疫反应,可能是导致发病的重要原因。近几年有多篇文献<9-12>报道已从SAPHO综合征患者分离出痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes),认为痤疮丙酸杆菌感染,能够触发机体自身非特异性的T细胞免疫反应异常激活,来消除治病微生物,引起持续的炎症状态,造成炎性细胞因子IL-1、 IL-8、TNF-a高表达,从而造成非特异性的炎性损伤。临床上从患者下颌骨病灶中发现TNF-a高表达.并且TNF-a拮抗剂治疗有效,也为该观点提供了依据。
SAPHO综合征病理特征无特异性。急性期骨活检以水肿为主要特征,伴有大量的多核中性粒细胞和浆细胞,并有显著骨膜炎;慢性期以骨质硬化、纤维化为主要特征。部分病例中可培养出痤疮丙酸杆菌。皮肤活检以假性脓肿为特征,细菌培养阴性<12>。

二、临床表现、影像学、实验室检查

临床上主要包括皮肤改变和骨骼关节改变<2.4.13-15>。骨骼关节特征性改变是骨炎和骨肥厚。临床上主要表现为受累处的疼痛及活动受限。以胸骨、锁骨、胸锁关节、肋骨受累最为多见,在70-90%,表现为前上胸壁处疼痛;脊柱、骶髂关节、长骨和扁骨等处也可受累。典型的皮肤改变主要为脓疱病和座疮。脓疱病以女性为主,掌跖部脓疱病(表现为手掌和脚掌的黄色皮内无菌脓疱)多见,脓疱性银屑病较少见。严重的座疮,以男性多见,可表现为聚合性痤疮(conglobata)、暴发性痤疮(acne fulminans)、化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)等。皮肤改变和骨骼关节改变可同时发生,也可发生在骨骼关节改变之前或之后(相距几月到数年不等),甚至有些病人始终也无皮肤的改变,所以为诊断本病提供很多难度。长期病程可导致锁骨和肋骨肥厚,甚至融合,还可压迫邻近神经、血管结构引起肢疼痛和水肿,称“胸出口综合征”。可伴发炎性肠病,发病率约在8%<4. 14>,以克罗恩病多见。
影像学检查是发现骨骼损害的主要方法<13-15>,主要表现为骨质增生和骨炎,主要特点是由慢性骨膜反应和皮质增生引起的骨肥厚。(1)前上胸壁:前上胸壁是最容易受累的部位,发生率在60-95%,也是本病特征性表现。临床上如果怀疑SAPHO,应尽早行核素全身骨扫描检查,99Tcm-MDP全身骨扫描能够早期较发现骨质的破坏,国外报道<16>敏感性可达88%。骨扫描提示前上胸壁异常放射性浓聚灶,典型的图像为“牛头”征(同时有胸骨柄体连接与双侧胸锁关节和第一肋胸连接的受累,病变的双侧胸锁关节和第一肋胸连接相当于牛角,胸骨柄相当于牛颅骨的上半部)。我国资料<17>敏感性为94%,但典型牛头征仅20%。(2)脊柱关节:脊柱是第二受累的部位,发生率在32-52%。临床上以胸椎受累最为多见,其次是腰椎、颈椎。孤立的椎体受累最为常见,发生率约为58%,但也可见多发连续性受累的情况。影像学主要有以下特征:椎体边角侵蚀,椎体终板侵蚀、硬化,椎旁骨化,椎间隙变窄,椎体楔形变等。(3)骶髂关节:骶髂关节受累发生率在13-52%,通常为单侧发病,多表现为髂骨侧的骨质硬化和骨肥厚,也可出现侵蚀性改变,如发现中度的单侧发病的骶髂关节炎,临床上应高度怀疑SAPHO综合征,也可以鉴别血清阴性脊柱关节病。(4)其他:长骨病变发生率在30%,好发于年轻人和小孩,多发生在股骨远端和胫骨近端,腓骨、肱骨、尺骨和桡骨也可受累。扁骨病变发生率在11%,多发生在下颌骨和髂骨,下颌骨损害通常表现为单侧的骨硬化,可伴广泛的骨膜反应,周边软组织水肿引起痛性肿胀,可累及颞下颌关节;髂骨的病变往往与骶髂关节病变同时存在。
实验室检查多无明显的特异性。类风湿因子、抗核抗体均阴性。可表现为血白细胞的轻度升高;血沉、C反应蛋白升高;可伴有轻度贫血及血清IgA轻度升高;HLA-B27可以阳性<2>。

三、诊断标准、鉴别诊断、治疗和预后

目前国际上关于SAPHO的诊断标准,尚未达成共识。1994年Kahn MF 和Khan MA<2>提出SAPHO 综合征的3 个诊断标准:(1)多病灶的骨髓炎,伴有或不伴有皮肤表现;(2)急慢性无菌性关节炎,伴有脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮;(3)无菌性骨炎伴有一种特征性的皮肤损害。满足3 个条件之一即可诊断为SAPHO综合征。多数文献也按照此标准,但对于早期诊断,特别是针对无皮肤改变的病人,这个标准过于严格。2003年ACR年会上Kahn MF做了以下修订;符合以下任意一条:(1)骨和(或)关节病伴有掌跖脓疱病;(2)骨和(或)关节病伴有严重型座疮;(3)成人孤立的无菌的骨肥厚或骨炎(痤疮丙酸杆菌除外);(4)儿童慢性复发性多造型骨髓炎;(5)骨和(或)关节病伴有炎性肠病。但同时要除外反应性关节炎和肿瘤骨转移,即可诊断为SAPHO综合征。本病鉴别需从骨感染性疾病、肿瘤骨转移、强直性脊柱炎、弥漫性特发性骨肥厚症、类风湿关节炎等多种疾病相鉴别。骨感染类疾病往往在骨质破坏区内常有死骨和软组织形成。肿瘤骨转移,通常影像学检查可以发现原发灶。强直性脊柱炎,多发生在青年男性,HLA-B27阳性,多无皮肤改变,通常不累计胸骨、锁骨及胸锁关节。弥漫性特发性骨肥厚症,颈、胸、腰椎受累并有骨桥形成时易与SAPHO相混淆,然而弥漫性特发性骨肥厚症很少伴有皮肤病变和骨髓炎。类风湿关节炎,多以外周对称性小关节受累为主,类风湿因子阳性,多不难鉴别。
鉴于本病临床上少见,病因尚不明确,治疗上多为经验性治疗及小样本的临床试验,缺乏统一的标准和指南。治疗的目标应本着缓解病人的系统症状,而不能单凭影像学异常。非甾体抗炎药(NSAID)通常作为首选对症治疗药物,但效果反应不一。根据痤疮丙酸杆菌感染的假说,抗生素药物的应用,特别是林可霉素、四环素类、大环内脂类药物治疗下颌骨受累的病人取得了临床较好的疗效<18>。针对本病可能引起的免疫应答,糖皮质激素和改变病情抗风湿药(DMARD):如环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素A、沙利度胺等也可见报道可取得良好疗效<19-20>。针对临床观察到的抗肿瘤坏死因子- a的高表达,抗肿瘤坏死因子-a拮抗剂也表现出良好的临床疗效<21、22>。二磷酸盐因能抑制破骨细胞,目前也越来越多的应用到本病,也取得了一定的疗效<23、24>。目前多不主张外科手术治疗,因为单纯的骨皮质的剥除术,术后复发率很高。
目前对于本病的预后,还缺乏大样本长期的临床观察。但目前认为本病多预后良好,Hayem等<4>观察的120例病人中,没有出现严重骨骼关节并发症或残疾的。Colina M等<14>观察的71例病人长期随访中,也仅只有2例出现骨骼关节的并发症。

四、展望

SAPHO综合征由于临床表现的不特异性,影像学特征的多样性,以及对本病的缺乏认识,早期诊断较为困难,需要皮科、内科、放射科、外科医生综合分析,准确及时的诊治,避免不必要的有创检查和手术。治疗上缺乏大样本的随机双盲对照的临床试验,糖皮质激素和DMARD的副作用也被很多患者顾虑;抗肿瘤坏死因子-a拮抗剂药物的长期治疗,还有待观察;中医药目前对治疗本病也取得一定的疗效<25>,有望对本病的治疗做进一步补充。
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